获FDA批准的化合物在帕金森病模型中显示神经保护作用

Northwestern Medicine科学家在近期发表于《The Journal of Clinical Investigation》的一项研究中发现，一种已获FDA批准的化合物在帕金森病实验模型中可产生神经保护作用。该化合物N-acetyl-L-leucine（NALL）可在受帕金森病影响的多巴胺能神经元中同时靶向多条分子通路，凸显NALL在人体治疗该疾病方面的潜在治疗获益。

NALL是支链氨基酸leucine的氨基酸衍生物。数十年来，NALL在美国以外地区被用于治疗急性眩晕和前庭障碍，这些疾病可导致头晕以及平衡问题。2024年，NALL获得FDA批准用于治疗Niemann-Pick disease type C1，这是一种可引起进行性神经系统症状和器官功能障碍的罕见遗传病，进一步支持了NALL在人体中的安全性。

为探究NALL在帕金森病中的潜在机制，科学家利用来源于不同类型家族性和散发性帕金森病患者的诱导多能干细胞分化生成多巴胺能神经元，并用NALL处理这些神经元以观察病理与功能改变。研究人员开展了一系列生化与分子分析，以识别被NALL改变的分子通路。为在体内验证其发现，科学家使用LRRK2突变型帕金森病小鼠模型：给予小鼠口服NALL治疗，并评估该化合物对alpha-synuclein病理、表达以及多巴胺依赖的运动学习行为的影响。

通过这种多管齐下的方法，科学家确定NALL通过两项关键机制促进神经保护作用。首先，NALL通过诱导HTRA1酶增强对致病性α-synuclein的清除；HTRA1能够降解或解聚alpha-synuclein聚集体。其次，他们发现NALL通过提高parkin水平恢复突触前多巴胺功能；这可促进多巴胺转运体成熟、增强突触小泡循环，并改善多巴胺信号传导。

该研究表明，NALL可影响多条与帕金森病相关的通路，包括alpha-synuclein pathology、synaptic function、lysosomal pathways和mitochondrial proteins，提示其对神经退行性变具有更广泛的相关性。这为包括帕金森病在内的α-synuclein蛋白病（alpha-synucleinopathies）提供了一条潜在治疗路径；同时，由于HTRA1能够靶向多种易聚集蛋白，该发现也可能与其他神经退行性疾病相关，如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞叶痴呆。

结果提示，NALL不仅能减少有毒蛋白聚集，还能增强突触韧性，进一步支持其作为一种有前景的治疗候选物，可同时靶向帕金森病涉及的多项关键机制。此外，通过改善突触功能，NALL或可帮助应对帕金森病中在明显神经元丢失之前就出现的早期突触功能障碍。重要的是，由于NALL已具备既往临床安全性数据，这些结果可能有助于加速其推进至临床试验，以开发可改变疾病进程的帕金森病治疗方案。

该研究的下一步将包括：研究NALL如何诱导HTRA1表达、其是否调控mTOR信号或leucine感知通路，以及PRKN升高是直接还是间接发生。未来研究还应探索NALL在其他神经退行性疾病中的治疗潜力，例如ALS、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病。仍需在帕金森病中开展对照临床试验，以评估NALL的最佳剂量，确定其是否具有改变疾病进程的潜力，并评估其在疾病早期或前驱期阶段的疗效。