ALSの実験的治療2種、早期試験で安全性に前向きデータ

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の2つの治験薬が、早期段階の臨床試験から前向きな安全性結果を報告し、進行性の神経変性疾患に対する新たな治療アプローチとなる可能性を示した。両治療はALSの基盤機序として異なる経路を標的としており、一方は神経炎症と鉄蓄積に焦点を当て、もう一方は腸管バリア機能障害に対処する。

PARADIGMと呼ばれる第2b相臨床試験では、ALS患者を対象に、開発中の経口治療薬 PrimeC が安全で忍容性が良好であることが示され、探索的所見として標的エンゲージメントと臨床的有益性の可能性が示唆された。Mass General Brigham Neuroscience InstituteおよびBarrow Neurological Instituteの研究者が主導した本研究の結果は、JAMA Neurologyに掲載された。

PrimeCはcelecoxibとciprofloxacinの配合剤で、ALSで生じる神経炎症、過剰な鉄蓄積、異常なmicroRNA活性を標的とするよう設計されている。多施設共同試験では、68人の参加者を2:1でPrimeCまたはプラセボに無作為割り付けし、6カ月間投与した後、全員がPrimeCを受ける12カ月のオープンラベル延長に移行した。薬剤関連有害事象はPrimeC群でより多かった（20.0% vs 4.3%）が、有害事象の大半は軽度から中等度で一過性であった。

本試験は有効性評価の検出力を持つようには設計されていなかったものの、PrimeC群は、ALS Functional Rating Scale Revised（ALSFRS-R）スコアで評価した機能アウトカムがより良好であり、とりわけ発話と嚥下で顕著であった。6カ月時点ではPrimeC投与者はプラセボ投与者より2.23点高かった。18カ月までには、当初PrimeCに割り付けられた参加者は、対照群と比べ平均で7.92点高かった。早期かつ継続的な治療は、入院、呼吸不全、死亡を含むALS関連合併症のリスクが64%低下することとも関連していた。

探索的なバイオマーカー解析では、当初PrimeCに割り付けられた群で、体内で鉄を貯蔵する主要タンパクであるフェリチンの値が低かった。治療はALSとの関連が示されているmicroRNA分子の低下とも関連していた。神経フィラメント軽鎖の血中濃度については、両群間で治療関連の変化は認められなかった。

Mass General Brigham Neuroscience InstituteのエグゼクティブディレクターでありSean M. Healey & AMG Center for ALSのディレクターは、観察された機能面およびバイオマーカーの改善シグナルは、より大規模集団でPrimeCの有効性と安全性を評価する第3相試験を支持する、と述べた。Barrow Neurological Instituteの神経学教授は、複数の臨床エンドポイントが同程度の臨床的ベネフィットを示唆し、複数のバイオマーカーが臨床エンドポイントと整合していることから、PrimeCを第3相試験へ進める強固な科学的基盤が得られる、と指摘した。

別途、フランスのバイオ医薬品企業PLL Therapeuticsは、ALS治療を目的とした開発中の治療薬 PLL001 の第I/II相臨床試験で前向きな結果が得られたと発表した。本試験の第1段階では、ALS患者12人に対し、皮下投与で3用量を評価し、治療の安全性と忍容性を確立する。二重盲検プラセボ対照で実施され、重篤な有害事象はなく、試験中止につながる治療起因の有害事象（treatment-emergent adverse events）も認められなかった。

PLL001はpoly-L-lysineを基盤とするポリペプチド送達プラットフォームで、活性化合物とコンジュゲートできる。これにより活性化合物の体内半減期が延長し、血液脳関門を通過できるようになる。ALSにおける焦点は腸管バリアの回復である。研究では、ALSと腸管透過性の亢進との関連が見いだされており、これにより微生物、LPS、その他の毒素が血流へ漏出し、脳へ到達し得るとされる。PLL001の目的は、小鎖脂肪酸（SCFAs）を腸上皮および血液脳関門へ送達することで、この腸管透過性を低下させることである。研究では、SCFAsが腸上皮のタイトジャンクションを強化し、有害物質が通過しにくくなることが示されている。

試験の次段階では、昨年PLL Therapeuticsが子会社を設立したオーストラリアおよびニュージーランドで、ALS患者140人が参加する。この段階では、PLL001が臓器および炎症をどの程度標的化できるか、ならびに腸を回復させる能力が評価される。

ALSは、運動ニューロンの喪失と筋力低下の段階的な進行を特徴とする、進行性の神経変性疾患であり、通常は致死的である。ALSに根治療法はなく、現行の薬剤は症状治療に加え、疾患進行を遅らせることに重点が置かれている。RiluzoleやEdaravoneなど、現在承認されているALS治療薬は、神経保護や酸化ストレスを標的としている。

PARADIGMはNeuroSense Therapeuticsが実施し、資金提供した。