초기 임상에서 안전성 긍정 신호…실험적 ALS 치료제 2종

두 가지 근위축성 측삭경화증(ALS) 연구용 치료제가 초기 단계 임상시험에서 긍정적인 안전성 결과를 보고하며, 진행성 신경퇴행성 질환에 대한 새로운 치료 접근 가능성을 제시했다. 두 치료제는 ALS의 서로 다른 기전을 표적하며, 하나는 신경염증과 철 축적에 초점을 맞추고 다른 하나는 장 장벽 기능장애를 다룬다.

PARADIGM으로 불리는 2b상 임상시험에서, ALS 환자를 대상으로 한 연구용 경구 치료제 PrimeC가 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났으며, 탐색적 분석에서는 표적 결합과 잠재적 임상적 유익 신호가 시사됐다. Mass General Brigham Neuroscience Institute와 Barrow Neurological Institute 연구진이 주도한 이번 연구 결과는 JAMA Neurology에 게재됐다.

PrimeC는 celecoxib와 ciprofloxacin의 병용으로, ALS에서 발생하는 신경염증, 과도한 철 축적, 비정상적인 microRNA 활성화를 표적하도록 설계됐다. 다기관 시험에서 68명의 참여자를 2:1로 무작위 배정해 PrimeC 또는 위약을 6개월간 투여했으며, 이후 모든 참여자가 PrimeC를 투여받는 12개월 공개표지 연장(open-label extension) 단계가 이어졌다. 약물 관련 이상반응은 PrimeC에서 더 흔했지만(20.0% 대 4.3%), 대부분의 이상반응은 경도~중등도였고 일시적이었다.

본 연구는 유효성 평가를 위해 설계된(powered) 것은 아니었지만, PrimeC 투여군은 기능적 결과가 더 좋았고 특히 언어와 연하 기능에서 개선이 두드러졌으며, ALS Functional Rating Scale Revised(ALSFRS-R) 점수로 평가됐다. 6개월 시점에서 PrimeC 복용 참여자는 위약 대비 2.23점 더 높았다. 18개월 시점에서는 처음부터 PrimeC에 배정된 참여자가 대조군보다 평균 7.92점 더 높았다. 또한 조기·지속 치료는 입원, 호흡부전 또는 사망을 포함한 ALS 관련 합병증 위험을 64% 낮춘 것과 연관됐다.

탐색적 바이오마커 분석에서는 처음 PrimeC에 배정된 참여자에서 체내 철 저장에 관여하는 핵심 단백질인 ferritin 수치가 더 낮았다. 치료는 ALS와 연관된 것으로 보고된 microRNA 분자 수치 감소와도 관련이 있었다. 두 군 사이에서 neurofilament light의 혈중 농도 변화는 치료 관련 차이가 없었다.

Mass General Brigham Neuroscience Institute의 사무총장(Executive Director)이자 Sean M. Healey & AMG Center for ALS 소장은 관찰된 기능 및 바이오마커 신호 개선이 더 큰 집단에서 PrimeC의 유효성과 안전성을 평가하는 3상 연구를 지지한다고 밝혔다. Barrow Neurological Institute 신경과 교수는 여러 임상 평가변수(clinical endpoints)가 동일한 수준의 임상적 유익을 시사하며, 다수의 바이오마커가 임상 평가변수와 일치해 PrimeC를 3상으로 진전시키는 강력한 과학적 근거를 제공한다고 말했다.

한편 프랑스 바이오의약품 회사 PLL Therapeutics는 ALS 치료를 위한 연구용 치료제 PLL001의 1/2상 임상시험에서 긍정적 결과를 발표했다. 이번 시험의 1단계는 피하주사로 3가지 서로 다른 용량을 투여한 ALS 환자 12명에서 치료제의 안전성과 내약성을 확립하는 것이 목적이다. 이중눈가림(double-blind), 위약 대조(placebo-controlled)로 진행된 시험에서 중대한 이상반응은 없었고, 연구 중단으로 이어진 치료발현 이상반응(treatment-emergent adverse events)도 없었다.

PLL001은 활성 화합물과 접합(conjugation)할 수 있는 poly-L-lysine 기반 폴리펩타이드 전달 플랫폼이다. 이는 체내에서 활성 화합물의 반감기를 늘리고 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있도록 돕는다. ALS에서의 초점은 장 장벽 회복이다. 연구에 따르면 ALS와 장 투과성 증가 사이의 연관성이 확인됐으며, 이는 미생물, LPS 및 기타 독소가 혈류로 누출돼 뇌로 이동하는 원인이 될 수 있다. PLL001의 목표는 소장 상피와 혈액-뇌 장벽에 소쇄지방산(small-chain fatty acids, SCFAs)을 전달해 이러한 장 투과성을 낮추는 것이다. 연구는 SCFAs가 장 상피의 밀착연접(tight junctions)을 강화해 유해 물질이 통과하기 어렵게 만든다는 점을 보여왔다.

다음 단계의 시험은 PLL Therapeutics가 지난해 자회사를 설립한 호주와 뉴질랜드에서 ALS 환자 140명을 대상으로 진행될 예정이다. 이 단계에서는 PLL001이 장기와 염증을 얼마나 잘 표적하는지, 그리고 장을 회복시키는 능력을 평가한다.

ALS는 운동뉴런의 소실과 점진적으로 증가하는 근력 약화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이며, 대개 치명적이다. ALS에는 완치 치료가 없고, 현재 약물은 증상 치료와 더불어 질병 진행을 늦추는 데 초점을 맞춘다. Riluzole, Edaravone 등 현재 승인된 ALS 치료제는 신경 보호와 산화 스트레스를 표적한다.

PARADIGM은 NeuroSense Therapeutics가 수행하고 자금을 지원했다.