Dos terapias experimentales para la ELA informan datos de seguridad positivos en ensayos en fases tempranas
PrimeC, una terapia oral combinada, mostró un perfil de seguridad favorable y señales exploratorias de posible beneficio clínico en un ensayo de fase 2b en ELA. Por su parte, PLL001, una terapia dirigida al intestino, presentó seguridad y buena tolerabilidad en un estudio de fase I/II, con planes para ampliar la investigación a una cohorte mayor.
Dos terapias en investigación para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) han comunicado resultados de seguridad positivos procedentes de ensayos clínicos en fases tempranas, lo que ofrece posibles nuevos enfoques terapéuticos para esta enfermedad neurodegenerativa progresiva. Las terapias se dirigen a distintos mecanismos subyacentes de la ELA: una se centra en la neuroinflamación y la acumulación de hierro, y la otra aborda la disfunción de la barrera intestinal.
En un ensayo clínico de fase 2b llamado PARADIGM, se observó que una terapia oral en investigación denominada PrimeC fue segura y bien tolerada en personas que viven con ELA, con hallazgos exploratorios que sugieren interacción con la diana (target engagement) y posibles beneficios clínicos. Los resultados del estudio, dirigido por investigadores de Mass General Brigham Neuroscience Institute y Barrow Neurological Institute, se publicaron en JAMA Neurology.
PrimeC, una combinación de celecoxib y ciprofloxacin, está diseñada para actuar sobre la neuroinflamación, el exceso de acumulación de hierro y la actividad anómala de microRNA que ocurre en la ELA. El ensayo multicéntrico aleatorizó a 68 participantes en una proporción 2:1 para recibir PrimeC o placebo durante seis meses, seguido de una extensión abierta de 12 meses en la que todos recibieron PrimeC. Aunque los eventos adversos relacionados con el fármaco fueron más frecuentes con PrimeC (20.0% vs 4.3%), la mayoría fueron de intensidad leve a moderada y transitorios.
Aunque el estudio no tenía potencia estadística para evaluar la eficacia, los participantes del brazo PrimeC presentaron mejores resultados funcionales, especialmente en el habla y la deglución, medidos mediante la escala ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R). A los 6 meses, quienes tomaban PrimeC puntuaron 2.23 puntos más que quienes recibían placebo. A los 18 meses, los participantes asignados originalmente a PrimeC puntuaron, en promedio, 7.92 puntos más que sus homólogos. El tratamiento temprano y continuo también se asoció con un 64% menos de riesgo de complicaciones relacionadas con la ELA, incluidas la hospitalización, la insuficiencia respiratoria o la muerte.
Los análisis exploratorios de biomarcadores mostraron que quienes fueron asignados inicialmente a PrimeC tenían niveles más bajos de ferritin, una proteína clave implicada en el almacenamiento de hierro en el organismo. El tratamiento también se asoció con niveles más bajos de moléculas de microRNA que se han vinculado con la ELA. No hubo cambios relacionados con el tratamiento en los niveles sanguíneos de neurofilament light change entre ambos grupos.
El Director Ejecutivo de Mass General Brigham Neuroscience Institute y Director del Sean M. Healey & AMG Center for ALS afirmó que las mejoras observadas en las señales funcionales y de biomarcadores respaldan un estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de PrimeC en una población más amplia. Un profesor de Neurología de Barrow Neurological Institute señaló que múltiples criterios de valoración clínicos sugieren el mismo nivel de beneficio clínico y que múltiples biomarcadores son coherentes con los criterios de valoración clínicos, lo que proporciona una sólida base científica para avanzar PrimeC hacia un ensayo de fase 3.
Por separado, la empresa biofarmacéutica francesa PLL Therapeutics anunció resultados positivos de un ensayo clínico de fase I/II de su terapia en investigación PLL001 para tratar la ELA. Esta primera fase del ensayo establece la seguridad y la tolerabilidad de la terapia en 12 pacientes con ELA a tres dosis diferentes mediante inyección subcutánea. El ensayo, que fue doble ciego y controlado con placebo, no registró eventos adversos graves ni eventos adversos emergentes del tratamiento que dieran lugar a la interrupción del estudio.
PLL001 es una plataforma de administración de polipéptidos basada en poly-L-lysine, que puede conjugarse con compuestos activos. Esto ayuda a aumentar la semivida de los compuestos activos en el organismo y les permite atravesar la barrera hematoencefálica. En la ELA, el foco está en restaurar la barrera intestinal. La investigación ha encontrado asociaciones entre la ELA y el aumento de la permeabilidad intestinal, lo que podría permitir que microbios, LPS y otras toxinas se filtren al torrente sanguíneo y viajen al cerebro. El objetivo de PLL001 es reducir esta permeabilidad intestinal mediante la administración de small-chain fatty acids (SCFAs) al epitelio intestinal y a la barrera hematoencefálica. La investigación ha mostrado que los SCFAs refuerzan las uniones estrechas (tight junctions) del epitelio intestinal, dificultando el paso de sustancias nocivas.
La siguiente etapa del ensayo incluirá a 140 pacientes con ELA en Australia y Nueva Zelanda, donde PLL Therapeutics abrió una filial el año pasado. Esta fase determinará hasta qué punto PLL001 se dirige a órganos e inflamación, así como su capacidad para restaurar el intestino.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y, por lo general, mortal, marcada por la pérdida de neuronas motoras y el aumento gradual de la debilidad muscular. No existe cura para la ELA y los medicamentos actuales se centran en ralentizar la progresión de la enfermedad, además de tratar los síntomas. Los fármacos actualmente aprobados para tratar la ELA, como Riluzole y Edaravone, se dirigen a la protección neuronal y al estrés oxidativo.
PARADIGM fue realizado y financiado por NeuroSense Therapeutics.