Zoldonrasib mostra respostas duradouras em NSCLC com mutação KRAS G12D previamente tratado
Dados atualizados de fase I mostraram que a zoldonrasib produziu uma taxa de resposta objetiva confirmada de 52% e uma taxa de controle da doença de 93% em NSCLC com mutação KRAS G12D previamente tratado. Não foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 4 ou superior na dose recomendada para a fase II.
A zoldonrasib, inibidor de KRAS G12D em investigação, mostrou evidências de atividade clínica e um perfil de segurança favorável em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células previamente tratado cujos tumores apresentavam mutação KRAS G12D, de acordo com uma análise atualizada de um estudo de fase I apresentada na Reunião Anual da AACR 2026. Com base nas observações iniciais do estudo nessa população de pacientes, a zoldonrasib recebeu a designação de Terapia Inovadora da FDA em janeiro de 2026.
A segurança e a eficácia da zoldonrasib estão sendo avaliadas em um estudo clínico de fase I em pacientes com tumores sólidos com mutação KRAS G12D que receberam pelo menos uma linha prévia de tratamento. Na análise mais recente, a segurança e a tolerabilidade foram avaliadas em 40 participantes do estudo com NSCLC que haviam recebido terapias anteriores e foram tratados na dose recomendada para a fase II de 1.200 mg uma vez ao dia. Não foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 4 ou superior. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 foram relatados em 13% dos pacientes e incluíram diarreia e anemia. Eventos adversos relacionados ao tratamento levaram à interrupção da dose em 15% dos pacientes, à redução da dose em 3% dos pacientes e à descontinuação do tratamento em 5% dos pacientes.
A eficácia clínica foi avaliada em 27 pacientes que receberam a dose recomendada para a fase II e que haviam sido previamente tratados com terapia com inibidor de checkpoint imunológico e quimioterapia à base de platina, de forma concomitante ou sequencial, mas não com docetaxel. Nesse subgrupo, os investigadores relataram uma taxa de resposta objetiva confirmada de 52% e uma taxa de controle da doença de 93%. A mediana da duração da resposta não pôde ser estimada, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 11,1 meses e a mediana da sobrevida global não foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 73%.
Atualmente, não há terapia direcionada a RAS disponível para pacientes cujos tumores apresentam mutações KRAS G12D. Essas mutações são encontradas em aproximadamente 4% dos pacientes com NSCLC e também estão presentes em uma parcela substancial de pacientes com câncer de pâncreas e outros cânceres gastrointestinais, entre outros. A zoldonrasib é um inibidor de RAS(ON) oral, seletivo para G12D, de tri-complexo, que forma um complexo ternário com KRAS e impede que KRAS se ligue e ative proteínas efetoras downstream essenciais envolvidas na sobrevivência e no crescimento celular.
O estudo foi financiado pela Revolution Medicines. Estudos adicionais em andamento ajudarão a definir melhor o potencial benefício da zoldonrasib no NSCLC com mutação KRAS G12D.