Le zoldonrasib montre des réponses durables dans le CPNPC avec mutation KRAS G12D déjà traité
Des données actualisées de phase I montrent que le zoldonrasib a produit un taux de réponse objective confirmé de 52% et un taux de contrôle de la maladie de 93% dans le CPNPC avec mutation KRAS G12D déjà traité. Aucun événement indésirable lié au traitement de grade 4 ou supérieur n’a été observé à la dose recommandée pour la phase II.
L’inhibiteur de KRAS G12D zoldonrasib expérimental a montré des signes d’activité clinique et un profil de sécurité favorable chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules déjà traité dont les tumeurs présentaient une mutation KRAS G12D, selon une analyse actualisée d’un essai de phase I présentée lors de la réunion annuelle de l’AACR 2026. Sur la base des premières observations de l’essai dans cette population de patients, le zoldonrasib a obtenu la désignation de thérapie innovante de la FDA en janvier 2026.
La sécurité et l’efficacité du zoldonrasib sont évaluées dans un essai clinique de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides porteuses d’une mutation KRAS G12D ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Dans l’analyse la plus récente, la sécurité et la tolérabilité ont été évaluées chez 40 participants à l’essai atteints de CPNPC ayant reçu des traitements antérieurs et traités à la dose recommandée pour la phase II de 1 200 mg une fois par jour. Aucun événement indésirable lié au traitement de grade 4 ou supérieur n’a été observé. Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ont été rapportés chez 13% des patients et comprenaient la diarrhée et l’anémie. Les événements indésirables liés au traitement ont conduit à des interruptions de dose chez 15% des patients, à des réductions de dose chez 3% des patients et à des arrêts du traitement chez 5% des patients.
L’efficacité clinique a été évaluée chez 27 patients ayant reçu la dose recommandée pour la phase II et qui avaient auparavant été traités par immunothérapie à base d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et par chimiothérapie à base de platine, de manière concomitante ou séquentielle, mais pas par docétaxel. Dans ce sous-groupe, les investigateurs ont rapporté un taux de réponse objective confirmé de 52% et un taux de contrôle de la maladie de 93%. La durée médiane de réponse n’était pas estimable, la survie médiane sans progression était de 11,1 mois et la survie globale médiane n’avait pas été atteinte. Le taux de survie globale à 12 mois était de 73%.
Aucune thérapie ciblant RAS n’est actuellement disponible pour les patients dont les tumeurs présentent des mutations KRAS G12D. Ces mutations sont retrouvées chez environ 4% des patients atteints de CPNPC et sont également présentes chez une proportion importante de patients atteints d’un cancer du pancréas et d’autres cancers gastro-intestinaux, entre autres. Le zoldonrasib est un inhibiteur de RAS(ON) oral, sélectif de G12D, en tri-complexe, qui forme un complexe ternaire avec KRAS et empêche KRAS d’interagir avec des protéines effectrices clés en aval impliquées dans la survie et la croissance cellulaires, ainsi que de les activer.
L’étude a été financée par Revolution Medicines. D’autres études en cours contribueront à mieux définir le bénéfice potentiel du zoldonrasib dans le CPNPC avec mutation KRAS G12D.