Zoldonrasib zeigt anhaltende Ansprechraten bei vorbehandeltem KRAS G12D-mutiertem NSCLC
Aktualisierte Phase-I-Daten zeigen, dass zoldonrasib bei vorbehandeltem KRAS G12D-mutiertem NSCLC eine bestätigte objektive Ansprechrate von 52 % und eine Krankheitskontrollrate von 93 % erreichte. Bei der empfohlenen Phase-II-Dosis wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder höher beobachtet.
Laut einer aktualisierten Analyse einer Phase-I-Studie, die auf der AACR Annual Meeting 2026 vorgestellt wurde, zeigte der Prüfsubstanz-KRAS-G12D-Inhibitor zoldonrasib Hinweise auf klinische Aktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit vorbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, deren Tumoren eine KRAS-G12D-Mutation aufwiesen. Auf Grundlage früher Beobachtungen in dieser Patientengruppe erhielt zoldonrasib im Januar 2026 den FDA Breakthrough Therapy designation-Status.
Sicherheit und Wirksamkeit von zoldonrasib werden in einer klinischen Phase-I-Studie bei Patienten mit KRAS G12D-mutierten soliden Tumoren untersucht, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben. In der jüngsten Analyse wurden Sicherheit und Verträglichkeit bei 40 Studienteilnehmern mit NSCLC beurteilt, die bereits vorbehandelt waren und die empfohlene Phase-II-Dosis von 1.200 mg einmal täglich erhielten. Es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder höher beobachtet. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 wurden bei 13 % der Patienten berichtet und umfassten Diarrhö und Anämie. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 15 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen, bei 3 % zu Dosisreduktionen und bei 5 % zu Therapieabbrüchen.
Die klinische Wirksamkeit wurde bei 27 Patienten bewertet, die die empfohlene Phase-II-Dosis erhalten hatten und zuvor mit einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie sowie einer platinbasierten Chemotherapie behandelt worden waren, gleichzeitig oder nacheinander, jedoch nicht mit Docetaxel. In dieser Subgruppe berichteten die Prüfärzte über eine bestätigte objektive Ansprechrate von 52 % und eine Krankheitskontrollrate von 93 %. Die mediane Ansprechdauer war nicht schätzbar, das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,1 Monate, und das mediane Gesamtüberleben war nicht erreicht. Die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten betrug 73 %.
Derzeit steht keine gegen RAS gerichtete Therapie für Patienten zur Verfügung, deren Tumoren KRAS-G12D-Mutationen aufweisen. Diese Mutationen finden sich bei etwa 4 % der Patienten mit NSCLC und kommen zudem bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Pankreaskarzinom und anderen gastrointestinalen Tumoren vor. Zoldonrasib ist ein oral verfügbarer, G12D-selektiver Tri-Komplex-RAS(ON)-Inhibitor, der einen ternären Komplex mit KRAS bildet und verhindert, dass KRAS wichtige nachgeschaltete Effektorproteine bindet und aktiviert, die am Überleben und Wachstum von Zellen beteiligt sind.
Die Studie wurde von Revolution Medicines finanziert. Weitere laufende Studien werden dazu beitragen, den potenziellen Nutzen von zoldonrasib bei KRAS G12D-mutiertem NSCLC genauer zu definieren.