Zoldonrasib muestra respuestas duraderas en CPNM con mutación KRAS G12D previamente tratado
Datos actualizados de fase I mostraron que zoldonrasib produjo una tasa de respuesta objetiva confirmada del 52% y una tasa de control de la enfermedad del 93% en CPNM con mutación KRAS G12D previamente tratado. No se observaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4 o superior con la dosis recomendada para fase II.
La investigación con el inhibidor de KRAS G12D zoldonrasib mostró evidencia de actividad clínica y un perfil de seguridad favorable en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico previamente tratado cuyos tumores albergaban una mutación KRAS G12D, según un análisis actualizado de un ensayo de fase I presentado en la AACR Annual Meeting 2026. Sobre la base de las observaciones iniciales del ensayo en esta población de pacientes, zoldonrasib recibió la designación de Terapia Innovadora de la FDA en enero de 2026.
La seguridad y la eficacia de zoldonrasib se están evaluando en un ensayo clínico de fase I en pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS G12D que han recibido al menos una línea previa de tratamiento. En el análisis más reciente, la seguridad y la tolerabilidad se evaluaron en 40 participantes del ensayo con CPNM que habían recibido terapias previas y fueron tratados con la dosis recomendada para fase II de 1.200 mg una vez al día. No se observaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4 o superior. Se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 en el 13% de los pacientes, e incluyeron diarrea y anemia. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a interrupciones de dosis en el 15% de los pacientes, reducciones de dosis en el 3% de los pacientes y discontinuaciones del tratamiento en el 5% de los pacientes.
La eficacia clínica se evaluó en 27 pacientes que recibieron la dosis recomendada para fase II y que habían sido tratados previamente con terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario y quimioterapia basada en platino, de forma concomitante o secuencial, pero no con docetaxel. En este subgrupo, los investigadores informaron una tasa de respuesta objetiva confirmada del 52% y una tasa de control de la enfermedad del 93%. La mediana de la duración de la respuesta no pudo estimarse, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 11,1 meses y no se alcanzó la mediana de supervivencia global. La tasa de supervivencia global a 12 meses fue del 73%.
Actualmente no hay ninguna terapia dirigida a RAS disponible para pacientes cuyos tumores albergan mutaciones KRAS G12D. Estas mutaciones se encuentran aproximadamente en el 4% de los pacientes con CPNM y también están presentes en una proporción sustancial de pacientes con cáncer de páncreas y otros cánceres gastrointestinales, entre otros. Zoldonrasib es un inhibidor de RAS(ON) oral, selectivo para G12D y de tri-complejo, que forma un complejo ternario con KRAS y evita que KRAS se una y active proteínas efectoras clave aguas abajo implicadas en la supervivencia y el crecimiento celular.
El estudio fue financiado por Revolution Medicines. Estudios adicionales actualmente en marcha ayudarán a definir mejor el posible beneficio de zoldonrasib en el CPNM con mutación KRAS G12D.