Terapias com células CAR T miram BCMA e antígenos alternativos no mieloma múltiplo

Pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário agora vêm sendo tratados com diversas terapias diferentes direcionadas ao antígeno de maturação de células B (BCMA), incluindo terapias com células T com receptor quimérico de antígeno (CAR), anticorpos biespecíficos e conjugados anticorpo-fármaco, mas o retargeting repetido de BCMA pode ser menos eficaz. O anticorpo biespecífico talquetamab (Talvey), direcionado a GPRC5DxCD3, apresenta uma alternativa para pacientes previamente expostos ao BCMA.

O estudo MonumenTAL-1 (NCT04634552) foi o ensaio de fase 1 que acabou levando à aprovação do talquetamab. Trata-se de pacientes com 3 ou mais linhas prévias de terapia. Todos foram expostos a inibidores do proteassoma, um agente imunomodulador e um agente anti-CD38. Foram exploradas 2 estratégias de dose diferentes: 0,4 mg/kg semanal e 0,8 mg/kg em semanas alternadas. Houve uma coorte menor de pacientes previamente expostos a uma terapia de redirecionamento de células T. Trata-se de uma população fortemente pré-tratada, com mediana de 5 linhas prévias de terapia. Cerca de 33% haviam recebido anticorpos biespecíficos e 73% haviam recebido um CAR T, com 6% tendo recebido ambos.

A taxa de resposta global é de aproximadamente 65% a 70% e, curiosamente, ao considerar qualquer anticorpo biespecífico, a taxa de resposta global fica em torno de 60% a 70%. Isso sugere que o mecanismo de ação provavelmente é mais importante do que o antígeno-alvo para alguém que ainda não recebeu um biespecífico. A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana com 0,4 mg/kg foi de 7,5 meses e a duração mediana da resposta foi de 9,5 meses; já para 0,8 mg/kg a cada 2 semanas, a SLP foi de 11,2 meses e a duração mediana da resposta foi de cerca de um ano e meio. O grupo com redirecionamento prévio de células T apresentou SLP mediana bem menor, de 7,7 meses. A duração da resposta foi de 19,2 meses, embora a taxa de resposta global seja um pouco mais baixa nessa população de pacientes.

Ao analisar os subgrupos de pacientes de alto risco, a taxa de resposta global parece bastante comparável, exceto para aqueles com doença extramedular. A SLP, considerando o risco citogenético, não é tão diferente. Mas a doença extramedular faz diferença. Isso parece ocorrer com todas essas terapias imunes. A doença extramedular é um cenário em que os resultados realmente tendem a cair, especialmente a SLP. As taxas de resposta ainda podem ser boas o suficiente, mas a SLP não parece tão boa nessa população.

Abordagem de CAR T com duplo alvo

AZD0120 é um CAR T com duplo alvo direcionado a 2 antígenos. O primeiro é o BCMA, que é muito comum e o antígeno mais frequentemente visado no mieloma por meio de células CAR T e de várias terapias direcionadas a células T. O CD19, por outro lado, é muito menos comum no mieloma. Em geral, é expresso na maioria das fases do desenvolvimento de células B e tem menor intensidade em alguns subconjuntos de células de mieloma e células progenitoras. A hipótese por trás de reunir esses 2 antígenos neste produto CAR T duplo foi a de que o mieloma tende a ser altamente heterogêneo do ponto de vista clonal, e trata-se de uma tentativa de reduzir o risco de recaídas com perda de antígeno. Além disso, a hipótese foi a de que talvez estejamos mirando, por assim dizer, uma célula-tronco do mieloma; um progenitor das células de mieloma. De fato, há estudos in vitro que mostram que essa combinação parece atingir mais células de mieloma do que qualquer um dos produtos CAR T individualmente.

Este produto utiliza uma tecnologia de fabricação rápida de CAR. Enquanto a fabricação tradicional pode levar várias semanas para que as células CAR T sejam produzidas, este, em particular, resulta em um retorno rápido, com as células CAR T sendo fabricadas em menos de 3 dias. Resultados preliminares do estudo DURGA-1 de fase 1b/2 mostram boa toxicidade e eficácia.

Estratégias de controle para terapias com CAR-T

Avanços recentes na terapia com células T com receptor quimérico de antígeno transformaram o cenário de tratamento do mieloma múltiplo; ainda assim, quase todos os pacientes acabam recaindo. Ganhos cromossômicos de 1q estão associados a maior risco de progressão da doença e pior prognóstico, sugerindo que o direcionamento por CAR-T a antígenos codificados no cromossomo 1, como SLAMF7, pode ser particularmente relevante em doença avançada. No entanto, novos alvos de CAR elevam o risco de toxicidades on-target, off-tumor, ressaltando a necessidade de sistemas CAR-T controláveis.

Pesquisadores avaliaram sistematicamente estratégias farmacológicas e baseadas em anticorpos para modular células CAR-T direcionadas a CD19 e SLAMF7. O inibidor de tirosina quinase dasatinib inibiu de forma rápida e reversível a ativação de CAR-T, funcionando como um eficiente interruptor “liga/desliga”, com a limitação de também inibir células T não modificadas. Para superar esse problema, foi utilizada citotoxicidade celular dependente de anticorpos para inibir as células CAR-T. No entanto, o condicionamento com fludarabina/ciclofosfamida depleta profundamente as células NK, limitando a depuração de CAR-T dependente de anticorpos em pacientes. Além disso, como as células NK expressam SLAMF7, elas são suscetíveis à citotoxicidade fratricida por células SLAMF7 CAR-T, reduzindo ainda mais esse potencial mecanismo de desligamento.

Para contornar essa dependência de células efetoras do sistema imune, foi desenvolvida uma estratégia nova utilizando conjugados anticorpo-fármaco. O conjugado anticorpo-fármaco belantamab-mafodotin, direcionado ao BCMA, elimina seletivamente células CAR-T que coexpressam BCMA sem afetar células T não modificadas. Esses achados sugerem os conjugados anticorpo-fármaco como um potente mecanismo de segurança para terapias CAR-T, independente de células efetoras, com potencial de aumentar a controlabilidade e a segurança em futuras aplicações clínicas.