Mecanismos de Resistência à Imunoterapia do Câncer Revelados por Vias de Estresse Celular e Senescência
Pesquisa revela que células cancerosas senescentes induzidas por terapia e a via de resposta integrada ao estresse desempenham papéis duplos na resistência à imunoterapia do câncer. O eixo ATF4-LCN2 suprime a imunidade antitumoral ao promover macrófagos imunossupressores, enquanto células senescentes podem tanto melhorar quanto inibir respostas imunes. Essas descobertas destacam novos alvos para melhorar a eficácia da imunoterapia.
A imunoterapia do câncer melhorou significativamente os resultados dos pacientes, particularmente quando combinada com tratamentos convencionais como quimioterapia, radioterapia e terapia direcionada, mas os mecanismos de resistência continuam a limitar sua eficácia. Novas pesquisas revelam que células cancerosas senescentes induzidas por terapia (TISCCs) e a via de resposta integrada ao estresse (ISR) desempenham papéis críticos na promoção da evasão imune e resistência terapêutica, representando grandes desafios para otimizar estratégias de tratamento combinado.
Após terapias convencionais, um subconjunto de células cancerosas pode entrar em um estado senescente, cessando a proliferação enquanto permanece metabolicamente ativo e persistente nos tecidos. Essas TISCCs influenciam significativamente as respostas imunes antitumorais de maneiras opostas—elas podem aumentar a imunogenicidade tumoral ao apresentar neoantígenos e ativar vias imunes inatas, mas também podem promover evasão imune de células T e resistência terapêutica, levando finalmente a um microambiente tumoral imunossupressor. Esse papel duplo das TISCCs representa um determinante crítico da eficácia da imunoterapia, tornando sua modulação precisa um grande desafio.
Enquanto isso, as células cancerosas ativam a resposta integrada ao estresse (ISR) para se adaptar ao estresse e resistir à terapia. Os sinais da ISR convergem para o fator de transcrição ativador 4 (ATF4), que controla programas transcricionais intrínsecos à célula envolvidos na adaptação metabólica, sobrevivência e crescimento. A pesquisa mostra que a perda de ATF4 diminui consideravelmente a progressão tumoral em camundongos imunocompetentes, mas não em imunocomprometidos, ao aumentar as respostas imunes anticâncer dependentes de células T.
Uma triagem genética imparcial de genes regulados por ATF4 identifica a lipocalina 2 (LCN2) como o principal efetor dependente de ATF4 que prejudica a imunidade antitumoral ao favorecer a infiltração de macrófagos intersticiais imunossupressores. A LCN2 promove exclusão de células T e evasão imune em modelos pré-clínicos de camundongos, e se correlaciona com diminuição da infiltração de células T em pacientes com adenocarcinomas de pulmão e pâncreas. Anticorpos anti-LCN2 promovem respostas robustas de células T antitumorais em modelos de camundongos com tumores sólidos agressivos.
O estudo mostra que o eixo ATF4-LCN2 tem um papel extrínseco à célula na supressão da imunidade anticâncer, e poderia abrir caminho para uma abordagem de imunoterapia que tenha como alvo a LCN2. Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) transformaram a terapia anticâncer e se tornaram tratamento de primeira linha para vários cânceres, mas muitos tumores sólidos não respondem aos ICIs padrão. Portanto, obter uma melhor compreensão dos mecanismos que fundamentam a evasão imune de cânceres refratários a ICIs é essencial para melhorar os tratamentos anticâncer.
Tumores sólidos remodelam progressivamente seu microambiente tumoral imediato, produzindo características que afetam a aptidão e características das células dentro do TME, como hipóxia, escassez de nutrientes e acúmulo de resíduos. Em resposta, as células cancerosas ativam a ISR, um sistema de defesa celular evolutivamente conservado que é desencadeado por diversos estressores, incluindo proteínas mal dobradas, inanição de aminoácidos e disfunção mitocondrial. O principal impulsionador da ativação da ISR é a fosforilação do fator de iniciação da tradução eucariótica 2α (eIF2α), que reduz a tradução global enquanto promove seletivamente a tradução do ATF4.
A ISR e seu principal efetor transcricional, ATF4, estão emergindo como atores-chave que respondem a vários estressores intrínsecos durante a tumorigênese e contribuem para a resistência à terapia. Embora essas características do TME também influenciem profundamente a imunidade antitumoral, a contribuição extrínseca à célula cancerosa da ISR e do eixo ATF4 para esse processo permanece principalmente desconhecida. A maioria dos estudos investigando o papel do ATF4 em células cancerosas foi realizada in vitro ou em animais imunodeficientes, e consequentemente seu papel potencial na adaptação e resistência às respostas imunes do hospedeiro durante a tumorigênese não foi definido.
Abordagens terapêuticas emergentes visam mitigar a supressão imune impulsionada por TISCCs e melhorar a eficácia geral de regimes combinados baseados em imunoterapia. As funções regulatórias duplas tanto das TISCCs quanto da via ISR-ATF4-LCN2 destacam a complexidade das interações tumor-imune e a necessidade de estratégias multifacetadas para superar a resistência à imunoterapia.