Enfortumab vedotin mais pembrolizumab melhora a sobrevida no câncer de bexiga músculo-invasivo

O estudo de fase III KEYNOTE-B15 atingiu seu desfecho primário, demonstrando que enfortumab vedotin mais pembrolizumab administrados antes e após a cistectomia melhoraram significativamente a sobrevida livre de eventos em comparação com a quimioterapia neoadjuvante padrão com gemcitabina mais cisplatina em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (MIBC) elegíveis para cisplatina. Este é o primeiro estudo de fase III a demonstrar superioridade de um regime não platínico em relação à quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina no MIBC.

O KEYNOTE-B15 foi um estudo de fase III randomizado, aberto, que incluiu 808 pacientes com MIBC elegíveis para cisplatina programados para cistectomia radical. Os pacientes foram randomizados para receber enfortumab vedotin mais pembrolizumab administrados antes e após a cistectomia, ou a quimioterapia neoadjuvante padrão com gemcitabina mais cisplatina, seguida de cistectomia e observação. O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos avaliada por revisão central independente e cega. Desfechos secundários-chave incluíram sobrevida global e resposta completa patológica.

A mediana de sobrevida livre de eventos não foi alcançada com enfortumab vedotin mais pembrolizumab, em comparação com 48,5 meses com cisplatina mais gemcitabina, com hazard ratio de 0,53 (IC 95% 0,41–0,70; P < 0,0001). Isso corresponde a uma redução de 47% no risco de recidiva, progressão ou morte. As taxas de sobrevida livre de eventos nos marcos temporais foram de 86,0% vs 75,4% em 12 meses e 79,4% vs 66,2% em 24 meses. O benefício foi consistente nos principais subgrupos clínicos, incluindo status de PD-L1, idade, sexo e região geográfica.

Observou-se uma melhora expressiva nos desfechos cirúrgicos. A taxa de resposta completa patológica foi de 55,8% com enfortumab vedotin mais pembrolizumab, em comparação com 32,5% com quimioterapia (P < 0,0001). Entre os pacientes submetidos à cirurgia, as taxas foram de 64,4% vs 36,3%, respectivamente. Esses achados sugerem uma erradicação tumoral substancialmente mais profunda antes da cistectomia.

Eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em quase todos os pacientes em ambos os grupos. Eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 75,7% com enfortumab vedotin mais pembrolizumab, em comparação com 67,2% com quimioterapia. As principais toxicidades incluíram reações cutâneas relacionadas ao enfortumab vedotin (63,5%), neuropatia periférica (36%), hiperglicemia (13,2%), hipotireoidismo imunorrelacionado (12,2%) e pneumonite (6,9%). Não foram identificados sinais de segurança inesperados, confirmando a viabilidade de terapia perioperatória prolongada.

Por mais de duas décadas, a quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina seguida de cistectomia radical representou o tratamento padrão para o câncer de bexiga músculo-invasivo. Apesar dessa abordagem, quase 50% dos pacientes acabam desenvolvendo recidiva metastática, o que evidencia uma necessidade não atendida persistente por estratégias perioperatórias mais eficazes. Conjugados anticorpo–fármaco e inibidores de checkpoint imune demonstraram, de forma independente, atividade substancial no carcinoma urotelial avançado.

Este estudo apresenta uma estratégia perioperatória imune-ADC que melhora a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global, quase dobra as taxas de resposta completa patológica e desloca o tratamento para além da dependência de quimioterapia. Os resultados apoiam o surgimento de uma via curativa sem quimioterapia com cisplatina, integrando ativação imune sistêmica e entrega citotóxica direcionada. Os achados posicionam enfortumab vedotin mais pembrolizumab como um potencial novo padrão de cuidado para pacientes elegíveis submetidos à cistectomia radical.