Enfortumab vedotin más pembrolizumab mejora la supervivencia en el cáncer de vejiga músculo-invasivo

El ensayo fase III KEYNOTE-B15 cumplió su objetivo primario, al demostrar que enfortumab vedotin más pembrolizumab, administrados tanto antes como después de la cistectomía, mejoraron de manera significativa la supervivencia libre de eventos en comparación con la quimioterapia neoadyuvante estándar con gemcitabina más cisplatino en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC) elegibles para cisplatino. Esto representa el primer ensayo fase III que demuestra la superioridad de un régimen sin platino frente a la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino en el MIBC.

KEYNOTE-B15 fue un ensayo fase III aleatorizado, abierto, que incluyó a 808 pacientes con MIBC elegibles para cisplatino programados para cistectomía radical. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir enfortumab vedotin más pembrolizumab administrados antes y después de la cistectomía, o quimioterapia neoadyuvante estándar con gemcitabina más cisplatino, seguida de cistectomía y observación. El objetivo primario fue la supervivencia libre de eventos evaluada por una revisión central independiente enmascarada. Entre los objetivos secundarios clave se incluyeron la supervivencia global y la respuesta patológica completa.

La mediana de supervivencia libre de eventos no se alcanzó con enfortumab vedotin más pembrolizumab, en comparación con 48.5 meses con cisplatino más gemcitabina, con un hazard ratio de 0.53 (IC 95%: 0.41–0.70; P < 0.0001). Esto corresponde a una reducción del 47% del riesgo de recurrencia, progresión o muerte. Las tasas puntuales de supervivencia libre de eventos fueron 86.0% vs 75.4% a los 12 meses y 79.4% vs 66.2% a los 24 meses. El beneficio fue consistente en los principales subgrupos clínicos, incluidos el estado de PD-L1, la edad, el sexo y la región geográfica.

Se observó una mejora importante en los resultados quirúrgicos. La tasa de respuesta patológica completa fue de 55.8% con enfortumab vedotin más pembrolizumab frente a 32.5% con quimioterapia (P < 0.0001). Entre los pacientes sometidos a cirugía, las tasas fueron 64.4% vs 36.3%, respectivamente. Estos hallazgos sugieren una erradicación tumoral sustancialmente más profunda antes de la cistectomía.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en casi todos los pacientes de ambos grupos. Los eventos adversos de grado ≥3 se presentaron en 75.7% con enfortumab vedotin más pembrolizumab, en comparación con 67.2% con quimioterapia. Las toxicidades clave incluyeron reacciones cutáneas relacionadas con enfortumab vedotin (63.5%), neuropatía periférica (36%), hiperglucemia (13.2%), hipotiroidismo relacionado con el sistema inmunitario (12.2%) y neumonitis (6.9%). No se identificaron señales de seguridad inesperadas, lo que confirma la viabilidad de una terapia perioperatoria prolongada.

Durante más de dos décadas, la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino seguida de cistectomía radical ha representado el tratamiento estándar para el cáncer de vejiga músculo-invasivo. A pesar de este enfoque, cerca del 50% de los pacientes finalmente desarrollan recurrencia metastásica, lo que pone de relieve una necesidad no cubierta persistente de estrategias perioperatorias más eficaces. Los conjugados anticuerpo-fármaco y los inhibidores de puntos de control inmunitario han demostrado de forma independiente una actividad sustancial en el carcinoma urotelial avanzado.

Este estudio introduce una estrategia perioperatoria de inmunoterapia-ADC que mejora la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global, casi duplica las tasas de respuesta patológica completa y lleva el tratamiento más allá de la dependencia de la quimioterapia. Los resultados respaldan la aparición de una vía curativa sin quimioterapia con cisplatino, integrando la activación inmunitaria sistémica y la administración citotóxica dirigida. Los hallazgos posicionan a enfortumab vedotin más pembrolizumab como un posible nuevo estándar de atención para pacientes elegibles sometidos a cistectomía radical.