Enfortumab vedotin plus pembrolizumab verbessert das Überleben bei muskelinvasivem Blasenkarzinom

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-B15 erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte, dass enfortumab vedotin plus pembrolizumab, sowohl vor als auch nach der Zystektomie verabreicht, das ereignisfreie Überleben im Vergleich zur Standard-Neoadjuvanz mit Gemcitabin plus Cisplatin bei Patientinnen und Patienten mit cisplatin-geeignetem muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC) signifikant verbesserte. Dies ist die erste Phase-III-Studie, die eine Überlegenheit eines nicht platinbasierten Regimes gegenüber einer cisplatinbasierten neoadjuvanten Chemotherapie beim MIBC belegt.

KEYNOTE-B15 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie mit 808 Patientinnen und Patienten mit cisplatin-geeignetem MIBC, bei denen eine radikale Zystektomie geplant war. Die Teilnehmenden wurden randomisiert und erhielten entweder enfortumab vedotin plus pembrolizumab vor und nach der Zystektomie oder eine Standard-Neoadjuvanz mit Gemcitabin plus Cisplatin, gefolgt von Zystektomie und Beobachtung. Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Review. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben und das pathologisch vollständige Ansprechen.

Das mediane ereignisfreie Überleben wurde unter enfortumab vedotin plus pembrolizumab nicht erreicht, verglichen mit 48,5 Monaten unter Cisplatin plus Gemcitabin; die Hazard Ratio betrug 0,53 (95%-KI 0,41–0,70; P < 0,0001). Dies entspricht einer 47%igen Reduktion des Risikos für Rezidiv, Progression oder Tod. Die Landmark-Raten des ereignisfreien Überlebens lagen bei 86,0% vs 75,4% nach 12 Monaten und bei 79,4% vs 66,2% nach 24 Monaten. Der Nutzen war über die wichtigsten klinischen Subgruppen hinweg konsistent, einschließlich PD-L1-Status, Alter, Geschlecht und geografischer Region.

Auch bei den chirurgischen Ergebnissen zeigte sich eine deutliche Verbesserung. Die Rate eines pathologisch vollständigen Ansprechens betrug 55,8% unter enfortumab vedotin plus pembrolizumab gegenüber 32,5% unter Chemotherapie (P < 0,0001). Unter den Patientinnen und Patienten, die operiert wurden, lagen die Raten bei 64,4% bzw. 36,3%. Diese Befunde sprechen für eine deutlich tiefere Tumoreradikation vor der Zystektomie.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen bei nahezu allen Patientinnen und Patienten auf. Nebenwirkungen vom Grad ≥3 wurden bei 75,7% unter enfortumab vedotin plus pembrolizumab gegenüber 67,2% unter Chemotherapie beobachtet. Zu den wichtigsten Toxizitäten zählten enfortumab-vedotin-assoziierte Hautreaktionen (63,5%), periphere Neuropathie (36%), Hyperglykämie (13,2%), immunvermittelte Hypothyreose (12,2%) und Pneumonitis (6,9%). Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale identifiziert, was die Machbarkeit einer verlängerten perioperativen Therapie bestätigt.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten gilt eine cisplatinbasierte neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender radikaler Zystektomie als Standardbehandlung des muskelinvasiven Blasenkarzinoms. Trotz dieses Vorgehens entwickeln letztlich nahezu 50% der Patientinnen und Patienten ein metastatisches Rezidiv, was den anhaltenden ungedeckten Bedarf an wirksameren perioperativen Strategien unterstreicht. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und Immuncheckpoint-Inhibitoren haben jeweils unabhängig eine substanzielle Aktivität beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom gezeigt.

Die Studie führt eine perioperative Immun-ADC-Strategie ein, die das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert, die Raten des pathologisch vollständigen Ansprechens nahezu verdoppelt und die Behandlung über die Abhängigkeit von Chemotherapie hinausführt. Die Ergebnisse unterstützen das Aufkommen eines kurativen, cisplatinchemotherapiefreien Behandlungswegs, der systemische Immunaktivierung und zielgerichtete zytotoxische Abgabe integriert. Die Befunde positionieren enfortumab vedotin plus pembrolizumab als potenziellen neuen Behandlungsstandard für geeignete Patientinnen und Patienten, die sich einer radikalen Zystektomie unterziehen.