L’association enfortumab vedotin–pembrolizumab améliore la survie dans le cancer de la vessie infiltrant le muscle

L’essai de phase III KEYNOTE-B15 a atteint son critère principal, montrant que enfortumab vedotin plus pembrolizumab, administrés à la fois avant et après la cystectomie, amélioraient significativement la survie sans événement par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante standard gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d’un cancer de la vessie infiltrant le muscle (MIBC) éligibles au cisplatine. Il s’agit du premier essai de phase III démontrant la supériorité d’un schéma sans platine par rapport à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine dans le MIBC.

KEYNOTE-B15 était un essai de phase III randomisé, ouvert, incluant 808 patients atteints de MIBC éligibles au cisplatine, programmés pour une cystectomie radicale. Les patients ont été randomisés pour recevoir enfortumab vedotin plus pembrolizumab administrés avant et après la cystectomie, ou une chimiothérapie néoadjuvante standard gemcitabine plus cisplatine, suivie d’une cystectomie et d’une surveillance. Le critère principal était la survie sans événement, évaluée par une revue centrale indépendante en aveugle. Les principaux critères secondaires comprenaient la survie globale et la réponse complète pathologique.

La médiane de survie sans événement n’a pas été atteinte avec enfortumab vedotin plus pembrolizumab, contre 48,5 mois avec cisplatine plus gemcitabine, avec un hazard ratio de 0,53 (IC à 95 % 0,41–0,70 ; P < 0,0001). Cela correspond à une réduction de 47 % du risque de récidive, de progression ou de décès. Les taux de survie sans événement aux jalons étaient de 86,0 % vs 75,4 % à 12 mois et de 79,4 % vs 66,2 % à 24 mois. Le bénéfice était cohérent dans les principaux sous-groupes cliniques, notamment selon le statut PD-L1, l’âge, le sexe et la région géographique.

Une amélioration majeure a été observée sur les résultats chirurgicaux. Le taux de réponse complète pathologique était de 55,8 % avec enfortumab vedotin plus pembrolizumab, contre 32,5 % avec la chimiothérapie (P < 0,0001). Parmi les patients opérés, les taux étaient respectivement de 64,4 % vs 36,3 %. Ces résultats suggèrent une éradication tumorale nettement plus profonde avant la cystectomie.

Des événements indésirables apparus sous traitement sont survenus chez presque tous les patients des deux groupes. Des événements indésirables de grade ≥3 ont été observés chez 75,7 % des patients traités par enfortumab vedotin plus pembrolizumab, contre 67,2 % avec la chimiothérapie. Les toxicités clés comprenaient des réactions cutanées liées à enfortumab vedotin (63,5 %), une neuropathie périphérique (36 %), une hyperglycémie (13,2 %), une hypothyroïdie d’origine immunologique (12,2 %) et une pneumonite (6,9 %). Aucun signal de sécurité inattendu n’a été identifié, confirmant la faisabilité d’un traitement périopératoire prolongé.

Depuis plus de deux décennies, la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine suivie d’une cystectomie radicale constitue le traitement standard du cancer de la vessie infiltrant le muscle. Malgré cette approche, près de 50 % des patients finissent par développer une récidive métastatique, ce qui souligne un besoin médical non satisfait persistant de stratégies périopératoires plus efficaces. Les conjugués anticorps–médicament et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont, indépendamment, démontré une activité substantielle dans le carcinome urothélial avancé.

Cette étude introduit une stratégie périopératoire associant immunothérapie et ADC qui améliore la survie sans événement et la survie globale, double presque les taux de réponse complète pathologique et permet de dépasser la dépendance à la chimiothérapie. Ces résultats appuient l’émergence d’une voie curative sans chimiothérapie au cisplatine, intégrant une activation immunitaire systémique et une délivrance cytotoxique ciblée. Ces données positionnent enfortumab vedotin plus pembrolizumab comme un potentiel nouveau standard de soins pour les patients éligibles devant bénéficier d’une cystectomie radicale.