エンホルツマブ ベドチン＋pembrolizumab、筋層浸潤性膀胱癌で生存を改善

第III相KEYNOTE-B15試験は主要評価項目を達成し、enfortumab vedotin plus pembrolizumabを膀胱全摘術（cystectomy）の前後に投与することで、シスプラチン適格の筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者において、標準的なゲムシタビン＋シスプラチンによる術前（neoadjuvant）化学療法と比べて無イベント生存期間（event-free survival）を有意に改善することを示した。これは、MIBCにおいてシスプラチンベースの術前化学療法に対し、非プラチナ製剤レジメンが優越性を示した初の第III相試験である。

KEYNOTE-B15は、根治的膀胱全摘術（radical cystectomy）を予定するシスプラチン適格のMIBC患者808人を登録した無作為化、非盲検、第III相試験である。患者は、膀胱全摘術の前後にenfortumab vedotin plus pembrolizumabを投与する群、または標準的なゲムシタビン＋シスプラチンによる術前化学療法の後に膀胱全摘術および経過観察を行う群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、盲検化された独立中央判定（blinded independent central review）により評価された無イベント生存期間であった。主な副次評価項目には全生存期間（overall survival）と病理学的完全奏効（pathologic complete response）が含まれた。

無イベント生存期間の中央値は、enfortumab vedotin plus pembrolizumab群では未到達であったのに対し、シスプラチン＋ゲムシタビン群では48.5カ月であり、ハザード比は0.53（95% CI 0.41–0.70；P < 0.0001）であった。これは再発、進行、または死亡のリスクが47%低下したことに相当する。ランドマークの無イベント生存率は、12カ月時点で86.0% vs 75.4%、24カ月時点で79.4% vs 66.2%であった。ベネフィットはPD-L1ステータス、年齢、性別、地理的地域を含む主要な臨床サブグループ全体で一貫していた。

手術アウトカムにおいて大きな改善が認められた。病理学的完全奏効率は、enfortumab vedotin plus pembrolizumab群で55.8%であったのに対し、化学療法群では32.5%であった（P < 0.0001）。手術を受けた患者に限定すると、それぞれ64.4% vs 36.3%であった。これらの所見は、膀胱全摘術前により実質的に深い腫瘍消失が得られることを示唆する。

治療に伴う有害事象（treatment-emergent adverse events）は両群のほぼ全例で発生した。Grade ≥3の有害事象は、enfortumab vedotin plus pembrolizumab群で75.7%であったのに対し、化学療法群では67.2%であった。主な毒性として、enfortumab vedotinに関連する皮膚反応（63.5%）、末梢神経障害（36%）、高血糖（13.2%）、免疫関連の甲状腺機能低下症（12.2%）、肺臓炎（pneumonitis、6.9%）が含まれた。予期しない安全性シグナルは認められず、周術期（perioperative）における長期治療の実施可能性が確認された。

20年以上にわたり、シスプラチンベースの術前化学療法に続く根治的膀胱全摘術が、筋層浸潤性膀胱癌の標準治療であった。しかしこのアプローチにもかかわらず、最終的に約50%の患者が転移性再発を来し、より有効な周術期戦略に対する未充足ニーズが持続していることが浮き彫りとなっている。抗体薬物複合体（antibody–drug conjugates）および免疫チェックポイント阻害薬は、それぞれ進行性尿路上皮癌において顕著な活性を独立して示してきた。

本研究は、周術期における免疫-ADC戦略を提示し、無イベント生存期間と全生存期間を改善し、病理学的完全奏効率をほぼ倍増させ、治療を化学療法依存から前進させるものである。結果は、全身性の免疫活性化と標的型の細胞傷害性薬剤送達を統合した、シスプラチン化学療法を用いない治癒（curative）経路の台頭を支持する。これらの知見により、enfortumab vedotin plus pembrolizumabは、根治的膀胱全摘術を受ける適格患者における新たな標準治療となり得る位置付けとなった。