Estudo em camundongos mostra que fármacos GLP-1 são eficazes em obesidade genética rara
Um estudo em camundongos publicado no *International Journal of Obesity* mostrou que três fármacos para perda de peso com GLP-1 — semaglutide, tirzepatide e retatrutide — reduzem o peso e melhoram a saúde metabólica mesmo na ausência completa do gene MC4R. Os resultados sugerem potencial terapêutico para formas raras de obesidade genética, embora ainda não existam ensaios em humanos com pacientes portadores de mutações em MC4R.
Três dos medicamentos para perda de peso com GLP-1 mais usados — semaglutide, tirzepatide e retatrutide — demonstraram funcionar em uma forma genética rara e resistente ao tratamento de obesidade, segundo um novo estudo em camundongos publicado no International Journal of Obesity. Ao longo de três semanas, os fármacos reduziram a ingestão alimentar, melhoraram a saúde do fígado e diminuíram o colesterol, com tirzepatide produzindo a maior perda de peso.
Os pesquisadores testaram os medicamentos em camundongos geneticamente modificados para não terem completamente o gene MC4R. O MC4R, um receptor no hipotálamo, é fundamental para regular a ingestão de alimentos e o peso corporal. Mutações em uma das vias que levam ao receptor podem causar perda de controle. Crianças com essa mutação tendem a desenvolver obesidade de início precoce. Na vida adulta, independentemente de quais intervenções tenham tentado, a situação dificilmente teria mudado.
O corpo regula a fome enviando uma cadeia de sinais ao longo de vias conhecidas como POMC-MC4R e leptina-MC4R à medida que o estômago se aproxima da saciedade. Mutações em qualquer ponto dessa cadeia podem causar algumas das formas de obesidade mais resistentes ao tratamento conhecidas pela medicina.
Os fármacos GLP-1 funcionam direcionando a mensagem para receptores distribuídos pelo cérebro, pelo pâncreas e pelo nervo vago, que se estende do tronco encefálico até o abdômen. A pergunta da equipe foi direta: se você remove completamente o receptor — o MC4R — esses medicamentos ainda funcionam?
Os camundongos com knockout de MC4R comeram muito mais do que camundongos normais, ganharam gordura rapidamente e desenvolveram fígado gorduroso, colesterol elevado e resistência à insulina precoce, espelhando o que clínicos veem em pacientes com deficiência da via do MC4R. Os pesquisadores administraram cada fármaco uma vez ao dia por injeção durante 21 dias.
Os três medicamentos funcionaram. Semaglutide reduziu o peso corporal em média em 19,7%. Retatrutide reduziu 24,1%. Tirzepatide, que mira dois receptores em vez de um, produziu o resultado mais marcante: uma redução de 31,6%. Esses camundongos não tinham MC4R funcional e, ainda assim, os medicamentos funcionaram.
A ingestão alimentar caiu em todos os três grupos. Marcadores de lesão hepática diminuíram. Colesterol e triglicerídeos caíram. No interior do fígado, genes que impulsionam a produção de gordura foram desligados. “Esses resultados sugerem que análogos de GLP-1 podem oferecer uma opção de tratamento eficaz para pacientes com deficiências da via MC4R-POMC”, observaram os autores.
Os pesquisadores acreditam que os medicamentos alcançaram o cérebro por rotas que não passam pelo MC4R. “Análogos de GLP-1 parecem exercer seus efeitos antiobesidade por vias centrais que não envolvem MC4R, bem como por mecanismos periféricos envolvendo o nervo vago”, escreveram. Tirzepatide acrescenta um segundo alvo de receptor — GIP — o que pode explicar por que superou os demais.
Para clínicos que tratam uma criança com deficiência de POMC ou síndrome de Prader-Willi, isso é relevante. O único medicamento aprovado para algumas dessas condições, setmelanotide, funciona estimulando a própria via que esses pacientes não têm. Seus resultados têm sido modestos. Os fármacos GLP-1 não carregam essa dependência.
O estudo também constatou que os três medicamentos reduziram não apenas a massa de gordura, mas também a massa magra. Os autores destacam a sarcopenia — perda de massa e força muscular — como um risco que aumenta com tratamentos mais longos. “A supressão crônica da ingestão alimentar poderia levar à perda muscular, potencialmente resultando em sarcopenia”, escreveram, acrescentando que “estratégias combinadas, possivelmente incluindo agentes que preservem ou aumentem a massa muscular, podem ajudar a mitigar esse efeito.”
O estudo durou três semanas, utilizou apenas camundongos machos e perdeu dois animais do grupo tirzepatide antes do final. Ainda não houve nenhum ensaio em humanos que tenha testado esses medicamentos em pacientes com mutações em MC4R. Os camundongos oferecem prova de conceito, não uma prescrição. “Este estudo fornece a primeira demonstração de que análogos de GLP-1 podem ser eficazes no tratamento da obesidade associada à deficiência de MC4R”, disseram os autores.