GLP-1 受容体作動薬、希少な遺伝性肥満に有効、マウス研究で判明

International Journal of Obesity 誌に掲載されたマウスを用いた新しい研究によると、最も広く使用されている 3 つの GLP-1 肥満治療薬、すなわち semaglutide、tirzepatide、および retatrutide が、希少で治療抵抗性の遺伝性肥満に有効であることが判明した。3 週間にわたり、これらの薬剤は食物摂取量を減らし、肝臓の健康状態を改善し、コレステロールを減少させた。中でも tirzepatide が最大の体重減少をもたらした。

研究チームは、MC4R 遺伝子を完全に欠損するように操作されたマウスでこれらの薬剤をテストした。視床下部にある受容体である MC4R は、食物摂取と体重の調節に不可欠である。この受容体に至る経路のいずれかに変異があると、コントロールが失われる可能性がある。この変異を持つ子供は、早期発症の肥満になる傾向がある。成人になるまで、どのような介入を試みたとしても、状況が改善することはほとんどない。

体は、胃が満腹に近づくと、POMC-MC4R およびレプチン-MC4R として知られる経路に沿って一連の信号を送ることで空腹を調節する。この経路のどこかに変異があると、医学的に知られている中で最も治療抵抗性の高い形態の肥満が引き起こされる可能性がある。

GLP-1 受容体作動薬は、脳、膵臓、および脳幹から腹部へと走る迷走神経全体にある受容体にメッセージを送ることで作用する。チームの疑問はシンプルであった。もし受容体である MC4R を完全に取り除いたとしても、これらの薬剤は依然として機能するのだろうか、という点である。

MC4R ノックアウトマウスは通常のマウスよりもはるかに多く食べ、急速に脂肪を蓄え、脂肪肝、コレステロール値の上昇、および早期のインスリン抵抗性を発症した。これは臨床医が MC4R 経路欠損症の患者で目にする状態を反映している。研究チームは各薬剤を 21 日間、毎日 1 回注射で投与した。

結果、3 つの薬剤すべてが有効であった。Semaglutide は体重を平均 19.7% 減少させた。Retatrutide は 24.1% 減少させた。1 つではなく 2 つの受容体を標的とする Tirzepatide は、最も顕著な結果をもたらし、31.6% の減少を記録した。これらのマウスには機能する MC4R がなかったにもかかわらず、薬剤は依然として効力を発揮した。

3 つの群すべてで食物摂取量が減少し、肝損傷マーカーが低下した。コレステロールと中性脂肪も減少した。肝臓内では、脂肪産生を促進する遺伝子がオフになった。「これらの結果は、GLP-1 アナログが、MC4R-POMC 経路欠損症の患者にとって効果的な治療オプションを提供できる可能性を示唆している」と著者らは指摘している。

研究チームは、これらの薬剤が MC4R をまったく通らないルートで脳に到達したと考えている。「GLP-1 アナログは、MC4R を介さない中枢経路、および迷走神経を介した末梢メカニズムを通じて抗肥満効果を発揮しているようだ」と彼らは記している。Tirzepatide は第 2 の受容体ターゲットである GIP を追加しており、これが他の薬剤を上回った理由かもしれない。

これは、POMC 欠損症またはプラダー・ウィリー症候群の子供を治療する臨床医にとって重要である。これらの疾患の一部に対して承認されている唯一の薬剤、setmelanotide は、まさにこれらの患者が欠損している経路を刺激することで作用するが、その結果は限定的であった。GLP-1 受容体作動薬には、そのような依存性はない。

また、この研究では 3 つの薬剤すべてが脂肪量だけでなく除脂肪体重も減少させることが判明した。著者らは、サルコペニア（筋肉量と筋力の喪失）を、治療が長期化するにつれて高まるリスクとして警告している。「食物摂取の長期的な抑制は筋肉の減少につながり、サルコペニアを引き起こす可能性がある」と彼らは記し、「筋肉量を維持または増加させる薬剤を含む併用戦略が、この影響を軽減するのに役立つ可能性がある」と付け加えた。

この研究は 3 週間行われ、雄のマウスのみを使用し、終了前に tirzepatide 群から 2 匹が失われた。MC4R 変異を持つ患者でこれらの薬剤をテストしたヒトの臨床試験はまだ行われていない。マウスの研究は、処方箋ではなく、コンセプトの証明（PoC）を提供するものである。「この研究は、GLP-1 アナログが MC4R 欠損に伴う肥満の治療に有効であることを示す最初の実証を提供した」と著者らは述べている。