Fármacos antiobesidade triple agonistas mostram perda de peso comparável à cirurgia bariátrica em ensaios de Fase 3
O triple agonista retatrutide demonstrou, em ensaios de Fase 3, perda de peso comparável à observada após cirurgia bariátrica, representando um avanço importante na farmacoterapia antiobesidade. Estudos também indicam que fármacos de GLP-1 podem suprimir o apetite por mecanismos mediados pelo cérebro e manter eficácia mesmo em casos de obesidade genética.
Um medicamento antiobesidade triple agonista demonstrou resultados de perda de peso semelhantes aos da cirurgia bariátrica em ensaios de Fase 3, marcando um avanço significativo na farmacoterapia contra a obesidade. O fármaco retatrutide atua em três receptores diferentes que podem estar envolvidos na patogênese da obesidade.
Pesquisas mostram que medicamentos análogos de GLP-1 semaglutide, tirzepatide e retatrutide ajudaram a reduzir o peso mesmo em pacientes com causas genéticas de obesidade. Os fármacos foram eficazes em pacientes com deficiência de MC4R, sugerindo que poderiam ajudar pessoas com problemas raros em genes relacionados à obesidade.
A maior eficácia dos novos fármacos multirreceptores decorre da capacidade de ativar simultaneamente múltiplas vias hormonais. Tirzepatide tem como alvo tanto o receptor de GLP-1 quanto o receptor de GIP, outro hormônio envolvido no metabolismo. Quando múltiplos receptores expressos em diferentes tecidos ou nas mesmas células são ativados, os efeitos são sinérgicos, e não simplesmente aditivos.
Receptores de GLP-1 e de GIP são encontrados no cérebro, além de células de gordura, células beta pancreáticas e outros tecidos envolvidos no metabolismo. A ativação de ambos os receptores pode melhorar a secreção de insulina, potencializar o metabolismo de gorduras e ampliar a supressão do apetite. Grande parte do benefício parece vir do sistema nervoso central, mas os receptores de GIP também são expressos em adipócitos, o que confere a esses fármacos efeitos metabólicos adicionais.
Estudos pré-clínicos mostram que, se a ação dos fármacos de GLP-1 for restrita apenas ao cérebro, ainda ocorre redução da ingestão alimentar. Isso indica que a supressão do apetite é, fundamentalmente, um efeito mediado pelo cérebro. Em essência, os fármacos amplificam os próprios sinais de saciedade do organismo, reforçando os sinais naturais de “parar” em vez de simplesmente levar os pacientes a escolher comer menos.
Esses medicamentos atuam em mais de um ponto do processo alimentar. Eles reduzem desejos e comportamentos de busca por comida antes mesmo de a refeição começar e, em seguida, aumentam a sensação de saciedade quando a alimentação se inicia. Os fármacos também atenuam a resposta dopaminérgica normalmente desencadeada ao comer, especialmente alimentos densos em calorias ou altamente palatáveis. A comida simplesmente se torna menos recompensadora, embora os pacientes ainda gostem de comer.
O ritmo de inovação nesse campo está acelerando. Pesquisadores já estão testando fármacos triple agonistas como retatrutide, que miram os receptores de GLP-1, GIP e glucagon. Dados iniciais sugerem perda de peso e benefícios metabólicos ainda maiores. Um grupo agora trabalha em um agonista de cinco receptores como uma abordagem ainda mais ambiciosa.
Os medicamentos de GLP-1 atualmente aprovados incluem semaglutide injetável semanal e tirzepatide, com semaglutide agora também disponível em uma formulação oral diária. A empresa que fabrica tirzepatide está desenvolvendo uma formulação oral de seu próprio agonista do receptor de GLP-1 de pequena molécula, orforglipron. Outros medicamentos antiobesidade no pipeline de desenvolvimento incluem uma injeção mensal chamada maritide.
Para populações pediátricas, apenas semaglutide é aprovado pela FDA para uso em crianças a partir de 12 anos. Seu antecessor, liraglutide, também é aprovado para idades a partir de 12 anos, embora a perda de peso associada ao liraglutide seja muito menor do que com semaglutide e ele exija injeção diária. Há dados disponíveis sobre o uso de liraglutide em pacientes com obesidade a partir de 6 anos, mas, como sua patente expirou, a empresa não pretende solicitar à FDA a aprovação para crianças dessa idade.
Tirzepatide está atualmente sendo estudado em pacientes de 12 a 18 anos, com previsão de conclusão desse estudo em 2027. Não se espera que ensaios com crianças até 6 anos sejam concluídos antes de 2030. A FDA aprovou tirzepatide para adultos em novembro de 2023.