Mausstudie zeigt: GLP-1-Medikamente wirksam bei seltener genetischer Fettleibigkeit

Drei der am weitesten verbreiteten GLP-1-Medikamente zur Gewichtsreduktion – semaglutide, tirzepatide und retatrutide – erweisen sich laut einer neuen, im International Journal of Obesity veröffentlichten Mausstudie als wirksam bei einer seltenen, behandlungsresistenten genetischen Form der Fettleibigkeit. Über einen Zeitraum von drei Wochen senkten die Medikamente die Nahrungsaufnahme, verbesserten die Lebergesundheit und reduzierten das Cholesterin, wobei tirzepatide den größten Gewichtsverlust bewirkte.

Forscher testeten die Medikamente an Mäusen, bei denen das MC4R-Gen vollständig ausgeschaltet wurde. MC4R, ein Rezeptor im Hypothalamus, spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts. Mutationen in einem der Signalwege, die zum Rezeptor führen, können zu einem Kontrollverlust führen. Kinder mit dieser Mutation neigen zur Entwicklung einer früh einsetzenden Adipositas. Bis zum Erwachsenenalter hat sich die Situation meist kaum verändert, ungeachtet versuchter Interventionen.

Der Körper reguliert das Hungergefühl durch eine Kette von Signalen entlang der POMC-MC4R- und Leptin-MC4R-Pfade, sobald der Magen gefüllt ist. Mutationen an einer beliebigen Stelle dieser Kette können einige der behandlungsresistentesten Formen von Adipositas verursachen, die der Medizin bekannt sind.

GLP-1-Medikamente wirken, indem sie die Botschaft an Rezeptoren im Gehirn, in der Bauchspeicheldrüse und am Vagusnerv leiten, der vom Hirnstamm bis in den Bauchraum verläuft. Die Frage des Teams war direkt: Funktionieren diese Medikamente noch, wenn man den Rezeptor – MC4R – vollständig entfernt?

„MC4R-Knockout-Mäuse“ fressen weit mehr als normale Mäuse, legen schnell an Fett zu und entwickeln Fettlebern, erhöhtes Cholesterin sowie eine frühe Insulinresistenz. Dies spiegelt wider, was Kliniker bei Patienten mit einem Mangel im MC4R-Signalweg beobachten. Die Forscher verabreichten jedes Medikament 21 Tage lang einmal täglich per Injektion.

Alle drei Medikamente zeigten Wirkung. Semaglutide reduzierte das Körpergewicht um durchschnittlich 19,7 Prozent. Bei retatrutide waren es 24,1 Prozent. Tirzepatide, das auf zwei Rezeptoren statt nur auf einen abzielt, lieferte das beeindruckendste Ergebnis: eine Reduktion um 31.6 Prozent. Obwohl diese Mäuse über kein funktionierendes MC4R verfügten, wirkten die Medikamente dennoch.

Die Nahrungsaufnahme sank in allen drei Gruppen. Marker für Leberschäden gingen zurück, ebenso wie Cholesterin und Triglyzeride. In der Leber wurden Gene, die die Fettproduktion steuern, abgeschaltet. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass GLP-1-Analoga eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit Defiziten im MC4R-POMC-Signalweg darstellen könnten“, so die Autoren.

Die Forscher glauben, dass die Medikamente das Gehirn über Wege erreichten, die MC4R vollständig umgehen. „GLP-1-Analoga scheinen ihre Anti-Adipositas-Effekte über zentrale Wege auszuüben, die MC4R nicht involvieren, sowie über periphere Mechanismen unter Beteiligung des Vagusnervs“, schrieben sie. Tirzepatide nutzt mit GIP ein zweites Rezeptorziel, was erklären könnte, warum es besser abschnitt als die anderen Medikamente.

Für Kliniker, die Kinder mit POMC-Mangel oder Prader-Willi-Syndrom behandeln, ist dies von Bedeutung. Das einzige für einige dieser Erkrankungen zugelassene Medikament, setmelanotide, wirkt durch Stimulierung genau jenes Pfades, der diesen Patienten fehlt. Die Ergebnisse waren bisher bescheiden. GLP-1-Medikamente weisen eine solche Abhängigkeit nicht auf.

Die Studie ergab außerdem, dass alle drei Medikamente nicht nur die Fettmasse, sondern auch die fettfreie Masse reduzierten. Die Autoren weisen auf Sarkopenie – den Verlust von Muskelmasse und -kraft – als ein Risiko hin, das bei längerer Behandlung zunimmt. „Eine chronische Unterdrückung der Nahrungsaufnahme könnte zu Muskelverlust führen, was potenziell in einer Sarkopenie resultiert“, schrieben sie. Sie fügten hinzu, dass „Kombinationsstrategien, die möglicherweise Wirkstoffe zum Erhalt oder Aufbau von Muskelmasse einschließen, helfen könnten, diesen Effekt abzumildern“.

Die Studie dauerte drei Wochen, umfasste nur männliche Mäuse und verzeichnete vor Ende den Verlust von zwei Tieren aus der Tirzepatide-Gruppe. Bisher wurden diese Medikamente noch nicht in Humanstudien an Patienten mit MC4R-Mutationen getestet. Die Mäuse liefern einen Beleg für das Konzept (Proof of Concept), stellen jedoch kein Rezept dar. „Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass GLP-1-Analoga bei der Behandlung von Adipositas im Zusammenhang mit MC4R-Mangel wirksam sein können“, erklärten die Autoren.