小鼠研究显示：GLP-1类药物对罕见遗传性肥胖同样有效
一项发表于《International Journal of Obesity》的小鼠研究显示，三种GLP-1类减重药物semaglutide、tirzepatide和retatrutide在完全缺失MC4R的小鼠中仍可显著减重并改善代谢指标。结果提示，这类药物或可为罕见的MC4R相关遗传性肥胖提供潜在治疗方向，但目前尚无相关人体试验验证。
三款最常用的GLP-1类减重药物——semaglutide、tirzepatide和retatrutide——被发现对一种罕见且对治疗高度抵抗的遗传性肥胖也有效。该结论来自发表于《International Journal of Obesity》的一项小鼠新研究。在3周内，这些药物降低了食物摄入、改善了肝脏健康并降低了胆固醇，其中tirzepatide带来了最大的体重下降。
研究人员在经基因工程改造、完全缺失MC4R gene的小鼠上测试了这些药物。MC4R是下丘脑中的一种受体，对调控食物摄入和体重至关重要。通往该受体的某条通路发生突变会导致调控失灵。携带这种突变的儿童往往出现早发性肥胖。到了成年，无论尝试过何种干预，情况通常也几乎不会改变。
当胃接近饱腹时，机体会沿着被称为POMC-MC4R和leptin-MC4R的通路传递一连串信号来调控饥饿感。这条信号链的任何环节发生突变，都可能导致医学上最难治疗的肥胖类型之一。
GLP-1类药物通过将信号传递至大脑、胰腺以及迷走神经上的受体而发挥作用。迷走神经从脑干延伸至腹部。研究团队的问题很直接：如果把受体——MC4R——完全移除，这些药物是否仍然有效？
MC4R敲除小鼠比正常小鼠进食多得多，脂肪快速增加，并出现脂肪肝、胆固醇升高以及早期胰岛素抵抗，类似于临床医生在MC4R通路缺陷患者中观察到的表现。研究人员对每种药物均采用每日一次注射，连续给药21天。
三种药物均显示有效。Semaglutide使体重平均下降19.7%。Retatrutide使体重下降24.1%。Tirzepatide由于靶向两个受体而非一个，产生了最显著的结果：体重下降31.6%。这些小鼠没有任何功能性MC4R，但药物依然奏效。
三组小鼠的食物摄入均下降。肝损伤标志物降低。胆固醇和甘油三酯下降。在肝脏内部，驱动脂肪生成的基因被关闭。作者指出：“这些结果提示，GLP-1类似物可能为MC4R-POMC通路缺陷患者提供一种有效的治疗选择。”
研究人员认为，这些药物通过完全不经过MC4R的途径到达大脑并发挥作用。他们写道：“GLP-1类似物似乎通过不涉及MC4R的中枢通路，以及通过涉及迷走神经的外周机制，发挥其抗肥胖效应。”Tirzepatide额外增加了第二个受体靶点——GIP——这可能解释了其为何优于其他药物。
对于治疗POMC缺陷或Prader-Willi syndrome患儿的临床医生而言，这一点很重要。目前针对其中部分疾病获批的唯一药物setmelanotide，是通过推动这些患者所缺失的那条通路来起效，其效果较为有限。而GLP-1类药物并不依赖该通路。
研究还发现，三种药物不仅减少脂肪量，也减少了瘦体重。作者提示，随着治疗时间延长，发生肌少症（肌肉量与肌力下降）的风险会升高。他们写道：“长期抑制食物摄入可能导致肌肉流失，进而可能出现肌少症。”并补充称，“联合治疗策略（可能包括能够保留或增加肌肉量的药物）或有助于减轻这一影响。”
该研究为期3周，仅使用雄性小鼠，并在研究结束前于tirzepatide组死亡2只动物。迄今尚无人体试验在MC4R突变患者中测试这些药物。小鼠结果提供的是概念验证，而非处方依据。作者表示：“本研究首次证明，GLP-1类似物可有效治疗与MC4R缺陷相关的肥胖。”