Un estudio en ratones muestra que los fármacos GLP-1 son eficaces en una rara obesidad genética
Un estudio en ratones publicado en la International Journal of Obesity muestra que semaglutide, tirzepatide y retatrutide reducen el peso y mejoran parámetros metabólicos incluso en ausencia total del gen MC4R. Los hallazgos sugieren un posible papel terapéutico de estos fármacos en formas raras de obesidad genética, aunque aún no hay ensayos en humanos con mutaciones de MC4R.
Tres de los fármacos para la pérdida de peso con GLP-1 más utilizados—semaglutide, tirzepatide y retatrutide—han demostrado ser eficaces en una forma rara de obesidad genética resistente al tratamiento, según un nuevo estudio en ratones publicado en la International Journal of Obesity. En tres semanas, los fármacos redujeron la ingesta de alimentos, mejoraron la salud hepática y disminuyeron el colesterol, y tirzepatide produjo la mayor pérdida de peso.
Los investigadores probaron los fármacos en ratones diseñados para carecer por completo del gen MC4R. MC4R, un receptor en el hipotálamo, es clave para regular la ingesta de alimentos y el peso corporal. Las mutaciones en una de las vías que conducen al receptor pueden causar una pérdida de control. Los niños con esta mutación tienden a desarrollar obesidad de inicio temprano. En la edad adulta, independientemente de la intervención que hayan probado, la situación apenas habría cambiado.
El organismo regula el hambre enviando una cadena de señales a lo largo de vías conocidas como POMC-MC4R y leptina-MC4R a medida que el estómago se acerca a la saciedad. Las mutaciones en cualquier punto de esta cadena pueden provocar algunas de las formas de obesidad más resistentes al tratamiento conocidas por la medicina.
Los fármacos GLP-1 actúan dirigiendo el mensaje a receptores distribuidos por el cerebro, el páncreas y el nervio vago, que va desde el tronco encefálico hasta el abdomen. La pregunta del equipo fue directa: si se elimina por completo el receptor—MC4R—, ¿siguen funcionando estos fármacos?
Los ratones knockout para MC4R comían mucho más que los ratones normales, acumulaban grasa con rapidez y desarrollaban hígado graso, colesterol elevado y resistencia a la insulina temprana, reflejando lo que observan los clínicos en pacientes con deficiencia de la vía de MC4R. Los investigadores administraron cada fármaco una vez al día mediante inyección durante 21 días.
Los tres fármacos funcionaron. Semaglutide redujo el peso corporal en un promedio de 19,7%. Retatrutide lo redujo en 24,1%. Tirzepatide, que se dirige a dos receptores en lugar de uno, produjo el resultado más llamativo: una reducción del 31,6%. Estos ratones no tenían MC4R funcional y, aun así, los fármacos funcionaron.
La ingesta de alimentos disminuyó en los tres grupos. Descendieron los marcadores de lesión hepática. Bajaron el colesterol y los triglicéridos. Dentro del hígado, se desactivaron genes que impulsan la producción de grasa. «Estos resultados sugieren que los análogos de GLP-1 pueden proporcionar una opción de tratamiento eficaz para pacientes con deficiencias de la vía MC4R-POMC», señalaron los autores.
Los investigadores creen que los fármacos llegaron al cerebro por rutas que no pasan por MC4R en absoluto. «Los análogos de GLP-1 parecen ejercer sus efectos antiobesidad a través de vías centrales que no involucran MC4R, así como mediante mecanismos periféricos que implican el nervio vago», escribieron. Tirzepatide añade una segunda diana receptorial—GIP—, lo que puede explicar por qué superó a los demás.
Para los clínicos que tratan a un niño con deficiencia de POMC o síndrome de Prader-Willi, esto es importante. El único fármaco aprobado para algunas de estas afecciones, setmelanotide, actúa estimulando precisamente la vía de la que carecen estos pacientes. Sus resultados han sido modestos. Los fármacos GLP-1 no dependen de ello.
El estudio también halló que los tres fármacos redujeron no solo la masa grasa, sino también la masa magra. Los autores señalan la sarcopenia—pérdida de masa y fuerza muscular—como un riesgo que aumenta con tratamientos más prolongados. «La supresión crónica de la ingesta de alimentos podría conducir a pérdida muscular, con el consiguiente riesgo de sarcopenia», escribieron, y añadieron que «estrategias combinadas, posiblemente incluyendo agentes que preserven o aumenten la masa muscular, podrían ayudar a mitigar este efecto».
El estudio duró tres semanas, utilizó solo ratones machos y perdió dos animales del grupo de tirzepatide antes del final. Aún no se ha probado en ningún ensayo en humanos estos fármacos en pacientes con mutaciones de MC4R. Los ratones aportan una prueba de concepto, no una prescripción. «Este estudio proporciona la primera demostración de que los análogos de GLP-1 pueden ser eficaces para tratar la obesidad asociada a la deficiencia de MC4R», dijeron los autores.