Une étude chez la souris montre l’efficacité des médicaments GLP-1 dans une obésité génétique rare

Trois des médicaments amaigrissants de type GLP-1 les plus utilisés — semaglutide, tirzepatide et retatrutide — se sont révélés efficaces dans une forme génétique rare d’obésité résistante aux traitements, selon une nouvelle étude chez la souris publiée dans l’International Journal of Obesity. Sur trois semaines, ces traitements ont réduit la prise alimentaire, amélioré la santé hépatique et abaissé le cholestérol, la tirzepatide induisant la perte de poids la plus importante.

Les chercheurs ont testé ces médicaments chez des souris génétiquement modifiées dépourvues entièrement du gène MC4R. MC4R, un récepteur de l’hypothalamus, est essentiel à la régulation de la prise alimentaire et du poids corporel. Des mutations dans l’une des voies qui mènent au récepteur peuvent entraîner une perte de contrôle. Les enfants porteurs de cette mutation ont tendance à développer une obésité à début précoce. À l’âge adulte, quelle que soit l’intervention qu’ils aient pu essayer, la situation aurait peu de chances d’avoir changé.

L’organisme régule la faim en envoyant une chaîne de signaux le long de voies connues sous les noms de POMC-MC4R et leptine-MC4R à mesure que l’estomac se rapproche de la satiété. Des mutations n’importe où sur cette chaîne peuvent provoquer certaines des formes d’obésité les plus résistantes aux traitements connues en médecine.

Les médicaments GLP-1 agissent en acheminant le message vers des récepteurs dans le cerveau, le pancréas et le nerf vague, qui part du tronc cérébral et descend dans l’abdomen. La question de l’équipe était directe : si l’on retire complètement le récepteur — MC4R —, ces médicaments agissent-ils encore ?

Les souris knock-out pour MC4R mangeaient beaucoup plus que les souris normales, prenaient rapidement de la graisse et développaient une stéatose hépatique, une élévation du cholestérol et une insulinorésistance précoce, reflétant ce que les cliniciens observent chez les patients présentant une déficience de la voie MC4R. Les chercheurs ont administré chaque médicament une fois par jour par injection pendant 21 jours.

Les trois médicaments ont été efficaces. Semaglutide a réduit le poids corporel de 19,7% en moyenne. Retatrutide a réduit de 24,1%. Tirzepatide, qui cible deux récepteurs plutôt qu’un, a produit le résultat le plus spectaculaire : une diminution de 31,6%. Ces souris n’avaient aucun MC4R fonctionnel, et pourtant les médicaments ont agi.

La prise alimentaire a diminué dans les trois groupes. Les marqueurs d’atteinte hépatique ont baissé. Le cholestérol et les triglycérides ont diminué. Dans le foie, des gènes qui favorisent la production de lipides se sont éteints. « Ces résultats suggèrent que les analogues du GLP-1 pourraient constituer une option thérapeutique efficace pour les patients présentant des déficiences de la voie MC4R-POMC », ont noté les auteurs.

Les chercheurs estiment que les médicaments ont atteint le cerveau par des voies qui ne passent pas du tout par MC4R. « Les analogues du GLP-1 semblent exercer leurs effets anti-obésité via des voies centrales n’impliquant pas MC4R, ainsi que par des mécanismes périphériques impliquant le nerf vague », ont-ils écrit. Tirzepatide ajoute une seconde cible de récepteur — GIP —, ce qui peut expliquer sa supériorité.

Pour les cliniciens qui prennent en charge un enfant présentant une déficience en POMC ou un syndrome de Prader-Willi, cela compte. Le seul médicament approuvé pour certaines de ces affections, setmelanotide, agit en stimulant précisément la voie dont ces patients sont dépourvus. Ses résultats ont été modestes. Les médicaments GLP-1 n’ont pas cette dépendance.

L’étude a également constaté que les trois médicaments réduisaient non seulement la masse grasse, mais aussi la masse maigre. Les auteurs signalent la sarcopénie — perte de masse et de force musculaires — comme un risque qui augmente avec un traitement plus long. « La suppression chronique de la prise alimentaire pourrait entraîner une perte musculaire, pouvant aboutir à une sarcopénie », ont-ils écrit, ajoutant que « des stratégies combinées, incluant éventuellement des agents préservant ou augmentant la masse musculaire, pourraient aider à atténuer cet effet ».

L’étude a duré trois semaines, n’a inclus que des souris mâles et a perdu deux animaux du groupe tirzepatide avant la fin. Aucun essai chez l’humain n’a encore testé ces médicaments chez des patients présentant des mutations de MC4R. Les souris offrent une preuve de concept, pas une prescription. « Cette étude apporte la première démonstration que les analogues du GLP-1 peuvent être efficaces pour traiter l’obésité associée à une déficience en MC4R », ont déclaré les auteurs.