Coya Therapeutics avança imunoterapia combinada para ELA para ensaio de Fase 2

Palestrantes em um webinar da Coya Therapeutics apresentaram a justificativa científica e os planos de desenvolvimento clínico da empresa para uma imunoterapia combinada investigacional na esclerose lateral amiotrófica (ELA), destacando uma mudança no campo em direção a abordagens mais direcionadas e guiadas pela biologia. A empresa apresentou uma estratégia de imunoterapia combinada usando IL-2 em baixa dose para expandir células T reguladoras (Tregs), juntamente com CTLA-4 Ig (abatacept) para suprimir inflamação mediada por macrófagos, com o objetivo de atingir a neuroinflamação como um mecanismo central da doença na ELA.

Durante a discussão, os apresentadores descreveram uma “enorme necessidade” de terapias que possam desacelerar ou interromper de forma mais significativa a progressão da ELA — e levantaram a possibilidade de que abordagens futuras possam potencialmente reverter parte do declínio funcional ou até prevenir a doença, questões que, segundo eles, não eram realistas de se fazer “muitos anos atrás”.

Os participantes do painel apontaram a aprovação de tofersen para ELA associada ao SOD1 como um grande marco na última década, chamando-o de exemplo de uma terapia altamente direcionada que pode “ter um efeito notável na biologia da doença”. Ao mesmo tempo, observaram que isso se aplica a um pequeno subconjunto de pacientes — cerca de 2% dos casos de ELA — e argumentaram que o próximo desafio é replicar esse nível de impacto biológico para populações mais amplas com ELA.

Quando questionados sobre por que as terapias atualmente aprovadas tendem a oferecer apenas benefício modesto e por que tantos ensaios em ELA falharam, os palestrantes sugeriram que muitos esforços anteriores eram “sem foco”, frequentemente baseados em observações amplas de neurodegeneração em vez de uma biologia específica que impulsiona a doença. Disseram que o campo tem convergido cada vez mais para a neuroinflamação como um alvo-chave, observando que a neuroinflamação agora é amplamente vista como um componente central da patologia da ELA.

A inflamação na ELA envolve alterações do sistema imune, incluindo macrófagos ativados liberando citocinas pró-inflamatórias, e múltiplos subtipos de células T (incluindo células T CD4, como Th1 e Th17, bem como células T citotóxicas CD8) que podem contribuir para a neurodegeneração. Um foco central do webinar foram as células T reguladoras (Tregs), descritas como neuroprotetoras devido à sua capacidade de suprimir respostas inflamatórias. No entanto, as Tregs em pacientes com ELA muitas vezes não são supressoras “na medida em que deveriam ser”, sendo caracterizadas como disfuncionais e incapazes de contrabalançar adequadamente a neuroinflamação.

Embora a IL-2 possa expandir Tregs em animais e humanos, a administração de IL-2 na ELA ocorre em um ambiente inflamatório. Achados laboratoriais sugeriram que macrófagos ativados podem levar as Tregs à disfunção e ao “esgotamento” ao longo de vários dias em cultura. Nesse contexto, a adição de CTLA-4 Ig (abatacept) foi sustentada por dados in vitro como uma forma de suprimir a atividade inflamatória dos macrófagos e ajudar a prevenir a disfunção das Tregs.

Na abordagem combinada proposta, a IL-2 destina-se a expandir Tregs, enquanto o abatacept suprime a inflamação mediada por macrófagos — um esforço para abordar o que os palestrantes descreveram como a complexidade do sistema imune e “vias redundantes”. O duplo direcionamento foi caracterizado como “muito empolgante”, observando-se que a IL-2 isoladamente mostrou benefício limitado e que o circuito de retroalimentação entre macrófagos e Tregs pode ajudar a explicar o porquê.

Um estudo previamente realizado envolveu quatro pacientes com ELA, progredindo a uma taxa descrita como intermediária; um paciente tinha uma mutação C9orf72. A combinação foi administrada por via subcutânea a cada duas semanas por seis meses, com o tratamento estendido além desse período. Segundo os apresentadores, o regime “pareceu desacelerar a progressão” e, em alguns casos, pareceu interromper a progressão durante os seis meses iniciais, embora a progressão tenha continuado quando acompanhada com mais cuidado ao longo de um período mais longo, ainda que em um ritmo mais lento. Os pacientes “se sentiram tremendamente” em relação à terapia e pediram para continuar.

A experiência com quatro pacientes produziu sinais encorajadores de biomarcadores — IL-18 caiu em 3/4 pacientes, oxidized LDL e 4-HNE diminuíram em todos os quatro, e neurofilament light caiu em dois pacientes que apresentavam NfL elevado na linha de base, enquanto outros dois não tinham NfL alto na linha de base.

O investigador principal do ALSTARS Phase 2 trial afirmou que o estudo randomizado e controlado por placebo está planejado em cerca de 25 centros nos EUA e no Canadá. O ensaio visa incluir 120 pessoas com ELA, com um terço designado para placebo por seis meses. O programa está avançando para o ensaio randomizado e controlado por placebo ALSTARS de Fase 2, comparando dois esquemas de dose de abatacept com uma extensão cega; os investigadores descreveram a IL-2 em baixa dose e o abatacept como geralmente bem tolerados, mas observaram que é necessária triagem de segurança padrão (por exemplo, TB latente).

Embora quatro pacientes seja uma amostra pequena, a decisão de avançar foi descrita como baseada na “totalidade das evidências”, incluindo a biologia de Tregs estabelecida há muito tempo, a ativação de macrófagos e a capacidade de acompanhar mudanças em biomarcadores juntamente com desfechos clínicos.