IA e novos alvos terapêuticos impulsionam o pipeline de pesquisa em Alzheimer

A inteligência artificial (IA) vem sendo cada vez mais usada para analisar grandes conjuntos de dados multimodais sobre Alzheimer e orientar a descoberta de alvos e o desenho de ensaios, à medida que avanços na biologia da doença, o compartilhamento de dados em larga escala e a IA começam a se alinhar. Uma edição especial do Journal of Prevention of Alzheimer's Disease examina como a IA agora está sendo utilizada para apoiar o diagnóstico mais precoce da doença de Alzheimer, identificar novos alvos de medicamentos e redesenhar ensaios clínicos.

Encomendada pela Gates Ventures e pela Alzheimer's Disease Data Initiative, a edição reúne pesquisadores de oito países e reflete a crescente integração de métodos de IA na pesquisa sobre Alzheimer. Segundo a Diretora Executiva Interina da Alzheimer's Disease Data Initiative, a edição reflete o foco da organização em compartilhamento de dados e colaboração em larga escala, reunindo uma coalizão global de parceiros filantrópicos, da indústria, do governo e do terceiro setor para transformar fundamentalmente a pesquisa em Alzheimer.

Dois tratamentos modificadores da doença aprovados pela FDA já estão no mercado e, pela primeira vez, testes diagnósticos simples baseados em sangue tornam o rastreamento amplo uma possibilidade real. Os medicamentos, lecanemab e donanemab, removem o acúmulo de placas amiloides no cérebro e podem “congelar” uma pessoa em seu estado funcional atual. Em 2025, a U.S. Food and Drug Administration aceitou a solicitação suplementar de licença para biológicos para Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb), uma formulação de autoinjetor subcutâneo para dose de manutenção semanal nos Estados Unidos.

Cientistas da Indiana University School of Medicine identificaram um alvo terapêutico promissor para a doença de Alzheimer. A equipe constatou que remover dos neurônios do cérebro uma enzima chamada IDOL reduz substancialmente as placas amiloides — uma característica marcante da doença — e pode conferir maior resiliência contra a progressão da doença. Os pesquisadores afirmam que direcionar essa enzima nos neurônios pode ser uma nova forma de remover placas amiloides e melhorar a comunicação entre neurônios e o metabolismo lipídico no cérebro.

Alvejar enzimas no desenvolvimento de fármacos oferece vantagens importantes devido a seus sítios ativos bem definidos, ou “bolsões”, onde os medicamentos podem se ligar e bloquear sua atividade. Essa precisão permite desenhar moléculas que atinjam o alvo correto com efeitos colaterais mínimos. No estudo, publicado em Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, os pesquisadores geraram dois modelos animais diferentes de doença de Alzheimer ao deletar o gene IDOL no cérebro, seja em neurônios ou em micróglia, as células imunológicas do cérebro.

A deleção de IDOL nos neurônios não apenas reduziu as placas, mas também diminuiu os níveis de apolipoprotein E (APOE), uma proteína associada à doença de Alzheimer. Uma das variantes da proteína, APOE4, é o fator de risco mais forte para a doença de Alzheimer de início tardio. A APOE também desempenha um papel crítico no metabolismo lipídico. A equipe também descobriu que os níveis de receptores capazes de regular a APOE e as placas amiloides no cérebro aumentaram quando a enzima foi removida dos neurônios. Esses receptores têm um papel crucial no metabolismo lipídico e na comunicação neuronal saudável. Um estudo recente mostra que ativar uma via, que também é regulada por esses receptores, confere resiliência ao declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer que têm grandes quantidades de placas.

Cientistas do Karolinska Institutet, na Suécia, e do RIKEN Center for Brain Science, no Japão, identificaram dois receptores cerebrais que ajudam a regular a degradação do beta-amiloide, a proteína que se acumula na doença de Alzheimer. Seus achados, publicados no Journal of Alzheimer's Disease, sugerem que pode ser possível desenvolver medicamentos futuros que sejam mais seguros e mais acessíveis do que os tratamentos atuais baseados em anticorpos.

A equipe de pesquisa descobriu que dois receptores de somatostatina, SST1 e SST4, trabalham juntos para controlar os níveis de neprilisina no hipocampo, uma região essencial para a memória. Normalmente, uma enzima chamada neprilisina ajuda a eliminar o beta-amiloide. No entanto, a atividade da neprilisina diminui com o envelhecimento e durante a progressão da doença. Os pesquisadores conduziram experimentos usando camundongos geneticamente modificados e células cultivadas em laboratório. Quando ambos os receptores SST1 e SST4 estavam ausentes, os níveis de neprilisina caíram. Como resultado, o beta-amiloide se acumulou e os camundongos apresentaram problemas de memória.

A equipe também testou um composto projetado para ativar esses dois receptores. Em camundongos com alterações cerebrais semelhantes às do Alzheimer, estimular SST1 e SST4 aumentou os níveis de neprilisina, reduziu o acúmulo de beta-amiloide e melhorou o comportamento. É importante destacar que o tratamento não causou efeitos colaterais graves. SST1 e SST4 pertencem a uma grande família de proteínas conhecidas como receptores acoplados à proteína G. Esses receptores são alvos comuns de fármacos porque são bem compreendidos e frequentemente respondem a medicamentos que podem ser produzidos a menor custo e administrados por via oral.

Pesquisadores liderados por Joe C. Wen School of Population & Public Health, da University of California, Irvine, criaram mapas detalhados mostrando como os genes regulam causalmente uns aos outros em diferentes tipos de células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer. Usando sua estrutura de aprendizado de máquina recém-desenvolvida, SIGNET, que revela relações de causa e efeito em vez de simples correlações genéticas, eles identificaram vias biológicas-chave que podem impulsionar a perda de memória e a degeneração cerebral. O estudo, publicado em Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, também identifica novos genes que poderiam servir como alvos para tratamentos futuros.

Para criar esses mapas, os membros da equipe analisaram dados moleculares de célula única de amostras cerebrais de 272 participantes em estudos de longo prazo sobre memória e envelhecimento no Religious Orders Study e no Rush Memory and Aging Project. Eles desenvolveram o SIGNET como um método escalável de computação de alto desempenho que integra dados de sequenciamento de RNA de célula única e de sequenciamento de genoma completo e revela relações de causa e efeito entre todos os genes. Os pesquisadores identificaram redes regulatórias gênicas causais para seis principais tipos de células cerebrais. Os cientistas constataram que as alterações gênicas mais dramáticas na doença de Alzheimer ocorrem em neurônios excitatórios — as células nervosas que enviam sinais ativadores —, com análises de quase 6.000 interações de causa e efeito indicando que essas células passam por uma extensa reorganização à medida que a doença progride.

O desenvolvimento clínico permanece altamente ativo, com 138 agentes em 182 ensaios em 2025, abrangendo biologia não relacionada ao amiloide, incluindo bioenergética, vias endócrinas, estresse oxidativo, plasticidade sináptica e mecanismos vasculares. A demência afeta mais de 55 milhões de pessoas no mundo, com a doença de Alzheimer respondendo por aproximadamente 70% dos casos. Até 2050, estima-se que cerca de 130 milhões de pessoas possam sofrer de doença de Alzheimer, impulsionado pelo envelhecimento da população global.

Na Coreia, o governo finalizou o quinto Plano Abrangente para o Manejo da Demência, que cobre o período de 2026 a 2030. O plano muda o foco da expansão de infraestrutura física para priorizar os direitos do paciente e serviços altamente personalizados. O apoio à pesquisa em IA, incluindo modelos fundacionais multimodais para análise da função cognitiva cerebral, será ampliado para desenvolver diagnóstico precoce e tratamentos personalizados. Após o lançamento comercial de Leqembi (lecanemab) no fim de 2024, fontes da indústria confirmam que a Eli Lilly Korea apresentou um pedido de aprovação de produto ao Ministry of Food and Drug Safety para seu tratamento para Alzheimer, Kisunla (donanemab), no fim de 2025.