암 면역치료 내성 메커니즘, 세포 스트레스와 노화 경로 통해 밝혀져

암 면역치료는 특히 화학요법, 방사선요법, 표적치료와 같은 기존 치료와 결합할 때 환자 결과를 현저히 개선했지만, 내성 메커니즘이 효능을 계속 제한하고 있다. 새로운 연구는 치료로 유도된 노화 암세포(TISCCs)와 통합 스트레스 반응(ISR) 경로가 면역 회피와 치료 내성을 촉진하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 결합 치료 전략 최적화를 위한 주요 과제임을 밝혀냈다.

기존 치료 후, 암세포의 일부는 노화 상태에 들어가 증식을 중단하면서도 대사적으로 활성 상태를 유지하고 조직 내에 지속적으로 존재할 수 있다. 이러한 TISCCs는 상반된 방식으로 항종양 면역 반응에 상당한 영향을 미친다—신항원을 제시하고 선천 면역 경로를 활성화하여 종양 면역원성을 강화할 수 있지만, 동시에 T세포 면역 회피와 치료 내성을 촉진하여 궁극적으로 면역억제성 종양 미세환경으로 이어질 수 있다. TISCCs의 이러한 이중 역할은 면역치료 효능의 중요한 결정 인자로, 이들의 정밀 조절이 주요 과제가 되고 있다.

한편, 암세포는 스트레스에 적응하고 치료에 저항하기 위해 통합 스트레스 반응(ISR)을 활성화한다. ISR 신호는 대사 적응, 생존 및 성장에 관여하는 세포 내재적 전사 프로그램을 통제하는 활성화 전사 인자 4(ATF4)에 수렴한다. 연구에 따르면 ATF4 손실은 T세포 의존적 항암 면역 반응을 강화함으로써 면역능이 있는 생쥐에서는 종양 진행을 상당히 감소시키지만, 면역결핍 생쥐에서는 그렇지 않다.

ATF4 조절 유전자의 편향되지 않은 유전자 스크린은 리포칼린 2(LCN2)를 면역억제성 간질 대식세포의 침윤을 선호하여 항종양 면역을 손상시키는 주요 ATF4 의존적 효과인자로 확인했다. LCN2는 전임상 생쥐 모델에서 T세포 배제와 면역 회피를 촉진하며, 폐 및 췌장 선암 환자에서 감소된 T세포 침윤과 상관관계가 있다. 항-LCN2 항체는 공격적인 고형 종양의 생쥐 모델에서 강력한 항종양 T세포 반응을 촉진한다.

이 연구는 ATF4-LCN2 축이 항암 면역을 억제하는 세포 외재적 역할을 하며, LCN2를 표적으로 하는 면역치료 접근법의 길을 열 수 있음을 보여준다. 면역관문억제제(ICIs)는 항암 치료를 혁신했으며 여러 암의 일차 치료가 되었지만, 많은 고형 종양이 표준 치료 ICIs에 반응하지 않는다. 따라서 ICI 내성 암의 면역 회피를 뒷받침하는 메커니즘을 더 잘 이해하는 것이 항암 치료를 개선하는 데 필수적이다.

고형 종양은 점진적으로 즉각적인 종양 미세환경을 재구성하여 저산소증, 영양소 부족, 폐기물 축적과 같은 TME 내 세포의 적합성과 특성에 영향을 미치는 특징을 생성한다. 이에 대응하여 암세포는 ISR을 활성화하는데, 이는 잘못 접힌 단백질, 아미노산 기아, 미토콘드리아 기능 장애를 포함한 다양한 스트레스 요인에 의해 유발되는 진화적으로 보존된 세포 방어 시스템이다. ISR 활성화의 중심 구동자는 진핵생물 번역 개시 인자 2α(eIF2α)의 인산화로, 이는 전체 번역을 감소시키면서 선택적으로 ATF4의 번역을 촉진한다.

ISR과 그 주요 전사 효과인자인 ATF4는 종양 형성 동안 여러 내재적 스트레스 요인에 반응하고 치료 내성에 기여하는 핵심 플레이어로 부상하고 있다. 비록 이러한 TME 특징이 항종양 면역에도 깊이 영향을 미치지만, ISR과 ATF4 축의 암세포 외재적 기여는 이 과정에서 주로 알려지지 않았다. 암세포에서 ATF4의 역할을 조사한 대부분의 연구는 시험관 내 또는 면역결핍 동물에서 수행되었으며, 결과적으로 종양 형성 동안 숙주 면역 반응에 대한 적응과 내성에서의 잠재적 역할은 정의되지 않았다.

새로운 치료 접근법은 TISCC 주도 면역 억제를 완화하고 면역치료 기반 결합 요법의 전반적 효능을 개선하는 것을 목표로 한다. TISCCs와 ISR-ATF4-LCN2 경로 모두의 이중 조절 기능은 종양-면역 상호작용의 복잡성과 면역치료 내성을 극복하기 위한 다각적 전략의 필요성을 강조한다.