다발골수종에서 BCMA 및 대체 항원을 겨냥한 CAR T세포 치료

환자들은 재발/불응성 다발골수종에서 현재 B세포 성숙 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적하는 여러 치료를 받고 있다. 여기에는 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료, 이중특이항체(bispecific antibody), 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)가 포함되지만, BCMA를 반복적으로 표적할 경우 효과가 떨어질 수 있다. GPRC5DxCD3를 표적하는 이중특이항체 talquetamab(Talvey)은 BCMA 노출 경험이 있는 환자에서 대안으로 제시된다.

MonumenTAL-1 시험(NCT04634552)은 talquetamab의 승인으로 이어진 1상 시험이다. 대상은 이전 치료가 3개 라인 이상인 환자들이다. 모든 환자는 프로테아좀 억제제, 면역조절제, 항-CD38 제제에 노출된 바 있다. 2가지 서로 다른 용량 전략이 평가됐는데, 0.4 mg/kg 주 1회와 0.8 mg/kg 격주(매 2주)였다. 이전에 T세포 유도(re-direction) 치료에 노출된 환자들로 구성된 더 작은 코호트도 있었다. 이들은 중앙값으로 이전 치료 라인이 5개인, 매우 많이 치료받은 환자군이다. 약 33%는 이중특이항체를, 73%는 CAR T를 받은 적이 있었으며, 6%는 두 치료를 모두 받은 적이 있었다.

전체 반응률은 약 65%~70%다. 흥미롭게도 어떤 이중특이항체를 보더라도 전체 반응률은 대체로 60%~70% 수준이다. 이는 이중특이항체를 이전에 사용해본 적이 없는 환자에서는 표적 항원 자체보다 작용기전이 더 중요할 수 있음을 시사한다. 0.4 mg/kg에서 무진행생존기간 중앙값은 7.5개월, 반응지속기간 중앙값은 9.5개월이었다. 0.8 mg/kg 격주에서는 무진행생존기간이 11.2개월, 반응지속기간 중앙값은 약 1년 반이었다. 이전 T세포 유도 치료군의 무진행생존기간 중앙값은 7.7개월로 상당히 낮았다. 이 환자군에서는 전체 반응률이 다소 낮았지만, 반응지속기간은 19.2개월이었다.

고위험 환자 아군을 보면, 골수외 질환(extramedullary disease)이 있는 환자들을 제외하면 전체 반응률은 대체로 비슷해 보인다. 세포유전학적 위험을 기준으로 보면 무진행생존기간은 크게 다르지 않다. 그러나 골수외 질환은 차이를 만든다. 이는 이러한 면역치료 전반에서 관찰되는 현상으로 보인다. 골수외 질환에서는 특히 무진행생존기간이 크게 떨어지는 경향이 있다. 반응률은 여전히 충분히 좋을 수 있지만, 해당 환자군에서는 무진행생존기간이 그리 좋지 않은 것으로 보인다.

Dual-Targeted CAR T Approach

AZD0120은 2가지 항원을 표적하는 이중표적 CAR T다. 첫 번째는 BCMA로, 다발골수종에서 CAR T세포를 포함한 다양한 T세포 기반 치료가 가장 흔히 표적하는 항원이다. 반면 CD19는 다발골수종에서 훨씬 덜 흔하다. CD19는 보통 B세포 발달의 대부분 단계에서 발현되며, 일부 다발골수종 세포 아형과 전구세포에서 낮은 강도로 발현된다. 이중 CAR T 제품에서 두 항원을 함께 표적하게 한 가설은, 다발골수종이 클론 이질성이 큰 경향이 있다는 점을 고려해 항원 음성 재발의 위험을 낮추려는 시도라는 것이다. 또한 이른바 골수종 줄기세포처럼, 다발골수종 세포의 전구세포를 표적하고 있을 가능성도 가설로 제시됐다. 실제로 in vitro 연구에서 이 조합이 단독 CAR T 제품 어느 쪽보다 더 많은 골수종 세포를 표적하는 것으로 보인다는 결과가 있다.

이 제품은 신속 CAR 제조 기술을 사용한다. 기존 제조 공정은 CAR T세포를 만드는 데 수 주가 걸릴 수 있지만, 이 제품은 CAR T세포를 3일 미만에 제조해 빠른 턴어라운드를 구현한다. DURGA-1 1b/2상 연구의 예비 결과는 양호한 독성과 유효성을 보여준다.

Control Strategies for CAR-T Therapies

최근 키메라 항원 수용체 T세포 치료의 발전은 다발골수종 치료 환경을 변화시켰지만, 거의 모든 환자는 결국 재발한다. 1q 염색체 증가는 질병 진행 위험 증가 및 불량한 예후와 연관돼 있으며, SLAMF7과 같이 염색체 1에 의해 암호화된 항원을 표적하는 CAR-T가 진행성 질환에서 특히 중요할 수 있음을 시사한다. 그러나 새로운 CAR 표적은 on-target, off-tumor 독성의 위험을 높여, 조절 가능한 CAR-T 시스템의 필요성을 부각한다.

연구진은 CD19 및 SLAMF7 표적 CAR-T를 조절하기 위한 약물학적 전략과 항체 기반 전략을 체계적으로 평가했다. 티로신 키나아제 억제제 dasatinib은 CAR-T 활성화를 빠르고 가역적으로 억제해 효율적인 ‘on/off’ 스위치로 작용했지만, 변형되지 않은 T세포도 함께 억제한다는 제한이 있었다. 이 문제를 극복하기 위해 항체 의존성 세포독성(antibody-dependent cell cytotoxicity)을 이용해 CAR-T를 억제하는 접근이 사용됐다. 그러나 fludarabine/cyclophosphamide 전처치는 NK세포를 크게 고갈시켜, 환자에서 항체 의존성 CAR-T 제거를 제한한다. 또한 NK세포는 SLAMF7을 발현하므로 SLAMF7 CAR-T에 의한 동족살해성(fraticidal) 세포독성에 취약해, 이 잠재적 오프-스위치 기전을 더욱 약화시킨다.

이러한 면역 효과기 세포 의존성을 우회하기 위해, 항체-약물 접합체를 이용한 새로운 전략이 개발됐다. BCMA를 표적하는 항체-약물 접합체 belantamab-mafodotin은 BCMA를 공동 발현하는 CAR-T 세포를 선택적으로 제거하면서 변형되지 않은 T세포에는 영향을 주지 않는다. 이 결과는 항체-약물 접합체가 CAR-T 치료를 위한 강력한, 효과기 세포 비의존적 안전장치가 될 수 있음을 시사하며, 향후 임상 적용에서 조절 가능성과 안전성을 높일 잠재력이 있다.