개인맞춤형 mRNA 백신, 삼중음성유방암에서 장기간 T 세포 반응 유도

인체 대상 최초(first-in-human) 탐색적 임상시험(clinical trial)에서 표준 선행(신보조) 또는 보조 항암화학요법을 완료한 지 1년 이내의 조기 단계 삼중음성유방암(TNBC) 환자를 등록했으며, 방사선치료는 시행 여부와 무관하게 포함됐다. 모든 참가자는 근치 목적의 수술을 받은 상태였다. Nature에 게재된 이번 연구는 개인맞춤형 신항원 메신저 리보핵산(mRNA) 백신의 실현 가능성, 안전성, 면역원성, 그리고 장기 임상 결과를 평가했다.

TNBC는 전체 유방암의 약 10~15%를 차지하며, 조기 재발 위험이 높은 것으로 알려져 있다. TNBC는 에스트로겐, 프로게스테론, 그리고 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)의 발현이 없어 표적 호르몬 치료나 HER2 표적 치료의 적용이 제한된다. 재발 위험은 진단 후 첫 3년 내에 정점에 이르며, 특히 고위험 환자에서 두드러진다.

종양 특이 체세포 돌연변이는 절제된 종양 조직에 대한 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing)을 통해 확인했으며, 개인맞춤형 백신 표적으로 선정됐다. 개인맞춤형 백신은 환자별 암 돌연변이 최대 20개를 2개의 RNA-lipoplex(RNA-LPX) mRNA 분자에 인코딩해 정맥 투여용 지질 나노입자(liposomal nanoparticles) 제형으로 제조됐다. 이 설계는 주요조직적합복합체(MHC) class I 및 class II 경로를 통한 항원 제시를 강화해, 세포독성 T 세포와 보조 T 세포 반응을 모두 유도하는 것을 목표로 했다.

참가자들은 9주 동안 정맥 내로 8회 투여를 받았으며, 6회는 매주, 2회는 격주로 투여됐다. 초기 3명의 환자는 목표 용량인 50 micrograms을 투여받기 전에 용량 증량을 거쳤다. 과정은 수술 시점에서 시작되며, 종양 조직과 매칭된 정상 조직에 차세대 염기서열 분석을 시행해 암에 고유한 체세포 돌연변이를 확인한다. 이후 생물정보학 알고리즘을 통해, 환자의 HLA 분자에 제시되고 T 세포에 의해 인지될 수 있는 신항원을 생성할 가능성이 가장 높은 돌연변이를 예측한다.

평가 가능한 14명 모두에서 최소 1개의 개인맞춤형 신항원에 대해 백신 유도 또는 증폭된 T 세포 반응이 확인됐다. 대부분의 대상자는 여러 돌연변이에 대한 반응을 보였고, 9명은 5개 이상 신항원을 표적으로 하는 T 세포 반응을 형성해 광범위한 면역 활성화를 시사했다. Ex vivo interferon gamma ELISpot 분석에서 86%의 환자에서 강도 높은 면역 반응이 확인됐으며, 여러 대상자에서 말초혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cells) 100만 개당 2,000~4,000개의 interferon gamma 분비 세포가 관찰됐다.

평가된 신항원 중 82.9%는 백신 접종 전에는 검출되지 않았던, 측정 가능한 면역 반응을 유발했다. 면역원성 표적은 삽입, 결실, 단일염기 변이에서 기원했다. In vitro 자극 분석을 수행할 수 있을 만큼 충분한 검체가 확보된 환자들에서, 시험한 돌연변이의 51.8%가 T 세포 반응을 유발했다. 이들 반응 가운데 64%는 CD4 양성 T 세포에 의해서만 매개됐고, 20%는 CD8 양성 세포독성 T 림프구에 의해, 16%는 CD4와 CD8 T 세포 모두에 의해 매개됐다.

멀티머 염색(multimer staining)으로 백신 접종 기간 동안 돌연변이 특이 CD8 양성 T 세포가 빠르게 확장함이 확인됐다. 일부 환자에서는 신항원 특이 세포가 순환 CD8 양성 T 세포의 최대 17.5%를 차지했으며, 수년간 지속됐다. 한 사례에서는 치료 종료 시점에 순환 CD8 양성 T 세포의 10.3%가 단일 돌연변이를 인지했다.

TNBC의 유전체 불안정성으로 인해 종양은 종종 다수의 체세포 돌연변이를 보유한다. 이들 돌연변이 중 일부는 암세포에서만 존재하는 비정상 단백질 절편을 생성한다. 면역계는 이러한 변이 서열에 대해 관용(tolerance)이 형성되지 않았기 때문에, 이러한 신항원은 T 세포 매개 면역의 매력적인 표적이 된다. 다만 이번 시험은 면역 반응과 임상 결과 사이의 직접적인 인과관계를 규명하도록 설계되지는 않았다.

BioNTech는 2026년 초 mRNA 백신 프로그램으로 두 번째 FDA Fast Track 지정을 받았다. 두 프로그램인 BNT113(HPV16+ 두경부암)과 BNT111(진행성 흑색종)은 고정된 신항원 세트를 사용하지만, 이러한 진전은 확대되고 있는 개인맞춤형 RNA 신항원 백신 플랫폼을 바탕으로 BioNTech가 규제 경로로 나아가는 데 토대를 마련하고 있다.