Merck의 HIV 2제 요법, 임상 3상에서 1차 평가변수 충족

Merck[미국 및 캐나다 외 지역에서는 MSD(Merck Sharp & Dohme)]는 HIV-1 감염 성인을 대상으로 1일 1회 경구 투여하는 2제 연구 요법인 doravirine/islatravir[DOR/ISL (100mg/0.25mg), (MK-8591A)]를 평가한 3건의 중추적 임상 3상 결과를 발표했다. 이번 연구 결과는 덴버에서 열린 제33회 레트로바이러스 및 기회감염 학회(CROI)의 최신 초록(late-breaking) 세션에서 공유되었다.

이전의 항레트로바이러스 치료 경험이 없는(treatment-naïve) HIV-1 감염 성인을 대상으로 DOR/ISL과 bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide[(50mg/200mg/25mg), (BIC/FTC/TAF)]를 비교 평가한 이중 눈가림 임상 3상 연구(MK-8591A-053)는 1차 유효성 평가변수인 바이러스 억제(HIV-1 RNA <50 copies/mL) 달성 참가자 비율을 충족했다. 48주 시점에서 DOR/ISL군은 91.8%, BIC/FTC/TAF군은 90.6%를 기록하며 DOR/ISL의 비열등성을 입증했다(치료 차이 1.2%, 95% CI: -3.7, 6.2, p<0.001). 안전성 프로파일 역시 두 치료군 간에 유사했으며 이전 연구에서 관찰된 결과와 일치했다.

약물 관련 이상 반응(AE) 및 이로 인한 중단율은 두 그룹 간에 대등했다(DOR/ISL군 AE 14%, 중단 1.1% vs. BIC/FTC/TAF군 AE 18%, 중단 2.2%). 학술지 'The Lancet HIV'에 동시 게재된 이번 데이터는 앞서 보고된 바이러스가 억제된 HIV-1 감염 성인을 대상으로 한 임상 3상 데이터를 보강하며, 향후 규제 당국의 허가 신청을 위한 기초 자료가 될 예정이다.

또한 바이러스가 억제된 HIV-1 감염자 중 DOR/ISL로 교체 투여한 참가자를 대상으로 DOR/ISL 대 BIC/FTC/TAF 또는 기저 항레트로바이러스 요법(bART)을 평가한 임상 3상 연구(MK-8591A-052 및 MK-8591A-051)의 새로운 96주 데이터도 발표되었다. 두 임상 모두에서 DOR/ISL군은 96주 시점에 높은 바이러스 억제율을 유지했으며, BIC/FTC/TAF 및 bART군과 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

이러한 임상 시험들의 48주 데이터는 안정적인 항레트로바이러스 요법으로 바이러스가 억제된 HIV-1 감염 성인 치료를 위한 DOR/ISL의 최초 신약 허가 신청(NDA)을 뒷받침했다. 미국 FDA는 전문의약품 허가 신청자 비용 부담법(PDUFA)에 따라 해당 신청에 대한 심사 기한을 2026년 4월 28일로 정했다.

MK-8591A-053은 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인을 대상으로 1일 1회 DOR/ISL(100mg/0.25mg) 투여군과 BIC/FTC/TAF 투여군의 유효성 및 안전성을 비교 평가하는 무작위, 활성 대조, 이중 눈가림 임상 3상 연구다. 참가자들은 1:1 비율로 DOR/ISL군(n=269) 또는 BIC/FTC/TAF군(매칭된 위약 포함, n=267)으로 무작위 배정되었으며, 스크리닝 시점의 CD4+ T세포 수(<200 cells/mm³) 및 HIV-1 RNA(>100,000 copies/mL) 수치에 따라 층화되었다.

임상에 등록된 전체 참가자 중 36.8%는 기저 시점의 HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL 초과였으며, 10.3%는 500,000 copies/mL 초과, 17.2%는 기저 CD4+ T세포 수가 200 cells/mm³ 미만이었다. 48주 시점에 측정된 바이러스 유효성(HIV-1 RNA <50 copies/mL 비율)은 두 치료군에서 모두 유사하게 나타났다. 특히 기저 HIV-1 RNA 수치가 100,000 copies/mL 초과인 경우(각각 94.0% vs. 87.6%)와 500,000 copies/mL 초과인 경우(각각 90.3% vs. 84.4%)에서도 효능이 대등했다.

약물 관련 이상 반응은 DOR/ISL군 14.1%, BIC/FTC/TAF군 18.0%로 보고되었으며, 이상 반응으로 인한 중단율(1.1% vs. 2.2%)도 두 그룹이 비슷했다. 면역 재구성 지표도 대조군과 유사했으며, 평균 CD4+ T세포 수 증가량이나 총 림프구 수(TLC) 증가량에서 그룹 간 차이는 없었다.

MK-8591A-052는 BIC/FTC/TAF(50mg/200mg/25mg) 투여로 바이러스가 억제된 HIV-1 감염 성인을 대상으로 1일 1회 DOR/ISL(100mg/0.25mg)로의 교체 투여 시 유효성과 안전성을 평가하는 무작위, 활성 대조, 이중 눈가림 임상 3상 연구다. 본 임상에서는 BIC/FTC/TAF 투여로 3개월 이상 바이러스가 억제되고 치료 실패 이력이 없으며 DOR에 대한 내성이 없는 성인 513명을 2:1 비율로 무작위 배정하여 DOR/ISL 전원군(n=342)과 BIC/FTC/TAF 유지군(n=171)으로 나누었다.

1차 유효성 평가변수인 48주 시점의 HIV-1 RNA 50 copies/mL 이상 참가자 비율(비열등성 마진 4%)을 충족하여 BIC/FTC/TAF 대비 비열등성을 입증했다. DOR/ISL로 전원한 환자의 1.5%가 48주 시점에 50 copies/mL 이상의 바이러스 수치를 보인 데 비해, BIC/FTC/TAF 유지군은 0.6%였다(치료 차이 0.9%, 95% CI -1.9, 2.9). 96주 시점에도 DOR/ISL은 BIC/FTC/TAF와 유사한 효능을 지속했다(50 copies/mL 이상 비율: 각각 1.5% vs. 1.2%).

미국에서 doravirine은 다른 항레트로바이러스제와 병용하는 단일제(PIFELTRO) 및 단일 정제 복합제[DELSTRIGO; doravirine, lamivudine, 및 tenofovir disoproxil fumarate (DOR/3TC/TDF)]의 구성 성분으로 HIV-1 감염 성인 치료에 승인되어 있다.