Zwei-Wirkstoff-HIV-Regime von Merck erreicht primären Endpunkt in Phase-3-Studie
Merck präsentierte auf der CROI 2026 Ergebnisse aus drei zulassungsrelevanten Phase-3-Studien zum einmal täglich einzunehmenden Zwei-Wirkstoff-Regime doravirine/islatravir. In therapienaiven Erwachsenen zeigte DOR/ISL nach 48 Wochen eine Virussuppression von 91.8% und war damit der Standardtherapie nicht unterlegen; die U.S. FDA setzte als Zieltermin für die Entscheidung zum NDA den 28. April 2026 fest.
Merck kündigte die Vorstellung der Ergebnisse aus drei zulassungsrelevanten Phase-3-Studien an, in denen das Prüfpräparat, eine einmal täglich oral einzunehmende Zwei-Wirkstoff-Kombination aus doravirine/islatravir [DOR/ISL (100 mg/0.25 mg), (MK-8591A)] bei Erwachsenen mit HIV-1 untersucht wurde. Die Ergebnisse wurden in Late-Breaking-Vorträgen auf der 33. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Denver vorgestellt.
Die Phase-3-, doppelblinde klinische Studie MK-8591A-053, in der DOR/ISL mit bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide [(50 mg/200 mg/25 mg),(BIC/FTC/TAF)] bei Erwachsenen mit HIV-1 verglichen wurde, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten (therapienaiv), erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt: den Anteil der Teilnehmenden mit Virussuppression (HIV-1 RNA <50 copies/mL). Dabei zeigte sich für DOR/ISL im Vergleich zu BIC/FTC/TAF nach 48 Wochen eine Nichtunterlegenheit, mit Suppressionsraten von 91.8% bzw. 90.6% (Behandlungsdifferenz 1.2%, 95%-KI: -3.7, 6.2, p<0.001). Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich und stimmte mit dem in früheren Studien beobachteten überein.
Arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse (UE) sowie Therapieabbrüche aufgrund arzneimittelbedingter UE waren zwischen den Gruppen vergleichbar (14% für DOR/ISL und 18% für BIC/FTC/TAF; 1.1% für DOR/ISL und 2.2% für BIC/FTC/TAF, jeweils). Diese Daten, die zeitgleich in The Lancet HIV veröffentlicht werden, bauen auf zuvor berichteten Phase-3-Daten bei Erwachsenen mit virologisch supprimierter HIV-1-Infektion auf und werden die Grundlage für künftige Zulassungsanträge bilden.
Ebenfalls vorgestellt wurden neue 96-Wochen-Daten aus den Phase-3-Studien MK-8591A-052 und MK-8591A-051, in denen DOR/ISL im Vergleich zu BIC/FTC/TAF bzw. zur bisherigen antiretroviralen Therapie (bART) bei Teilnehmenden mit virologisch supprimierter HIV-1 untersucht wurde, die auf DOR/ISL umgestellt wurden. In beiden Studien hielt DOR/ISL nach 96 Wochen hohe Raten der Virussuppression aufrecht und wies ein ähnliches Sicherheitsprofil wie BIC/FTC/TAF und bART auf.
Die 48-Wochen-Daten aus diesen Studien stützten den initialen New Drug Application (NDA) für DOR/ISL zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen, die unter einem stabilen antiretroviralen Regime virologisch supprimiert sind; die U.S. FDA hat für den Antrag im Rahmen des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) einen Zieltermin für die Entscheidung auf den 28. April 2026 festgelegt.
MK-8591A-053 ist eine laufende, randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie zur Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit des Prüfpräparats DOR/ISL (100 mg/0.25 mg) einmal täglich im Vergleich zu BIC/FTC/TAF bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert zu DOR/ISL (n=269) oder BIC/FTC/TAF (mit passenden Placebos) (n=267), stratifiziert nach CD4+-T-Zellzahl beim Screening (<200 cells/mm³) und HIV-1 RNA (>100,000 copies/mL).
Von den insgesamt in die Studie eingeschlossenen Teilnehmenden wiesen 36.8% zu Studienbeginn eine HIV-1 RNA >100,000 copies/mL auf, 10.3% eine HIV-1 RNA >500,000 copies/mL und 17.2% eine CD4+-T-Zellzahl zu Studienbeginn <200 cells/mm. Nach 48 Wochen war die virologische Wirksamkeit, gemessen am Anteil der Teilnehmenden mit HIV-1 RNA <50 copies/mL, in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, einschließlich bei Teilnehmenden mit HIV-1 RNA >100,000 copies/mL zu Studienbeginn (94.0% versus 87.6%, jeweils) sowie >500,000 copies/mL (90.3% versus 84.4%, jeweils).
Arzneimittelbedingte UE wurden bei 14.1% der Teilnehmenden unter DOR/ISL und bei 18.0% unter BIC/FTC/TAF berichtet; Therapieabbrüche aufgrund von UE (1.1% vs. 2.2%) waren in beiden Gruppen ähnlich. Die Immunrekonstitution war unter DOR/ISL im Vergleich zur Kontrolltherapie ähnlich, ohne Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der mittleren Anstiege der CD4+-T-Zellzahlen oder der Gesamtlymphozytenzahl (TLC).
MK-8591A-052 ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung auf das Prüfpräparat DOR/ISL (100 mg/0.25 mg) einmal täglich bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion, die unter BIC/FTC/TAF (50 mg/200 mg/25 mg) virologisch supprimiert war. In dieser Studie wurden 513 Erwachsene mit HIV-1, die unter BIC/FTC/TAF seit drei Monaten oder länger virologisch supprimiert waren, keine Vorgeschichte eines Therapieversagens hatten und keine bekannte Resistenz gegen DOR aufwiesen, randomisiert (2:1) und auf DOR/ISL umgestellt (n= 342) oder setzten die Behandlung mit BIC/FTC/TAF fort (n=171).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, der Anteil der Teilnehmenden mit HIV-1 RNA =50 copies/mL nach 48 Wochen (Nichtunterlegenheitsmarge 4%), wurde erreicht und zeigte die Nichtunterlegenheit gegenüber BIC/FTC/TAF; 1.5% der Teilnehmenden, die auf DOR/ISL umgestellt wurden, hatten nach 48 Wochen eine Viruslast von =50 copies/mL, verglichen mit 0.6% unter BIC/FTC/TAF (Behandlungsdifferenz 0.9%, 95%-KI -1.9, 2.9). Nach 96 Wochen zeigte DOR/ISL weiterhin eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber BIC/FTC/TAF; 1.5% der Teilnehmenden unter DOR/ISL hatten eine Viruslast von =50 copies/mL, verglichen mit 1.2% der Teilnehmenden unter BIC/FTC/TAF.
In den USA ist doravirine zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1 in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln als Einzelwirkstoff (PIFELTRO) sowie als Bestandteil eines Ein-Tabletten-Regimes zugelassen [DELSTRIGO; doravirine, lamivudine und tenofovir disoproxil fumarate (DOR/3TC/TDF)].