Coya Therapeutics, ALS 병용 면역치료를 2상 임상으로 진입

Coya Therapeutics 웨비나 연사들은 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)에서 시험 중인 병용 면역치료의 과학적 근거와 임상 개발 계획을 설명하며, 해당 분야가 보다 표적화되고 생물학적 근거에 기반한 접근으로 이동하고 있음을 강조했다. 회사는 저용량 IL-2로 조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs)를 확장하고 CTLA-4 Ig (abatacept)를 병용해 대식세포(macrophage) 주도의 염증을 억제함으로써, ALS의 핵심 질병 기전으로 제기되는 신경염증(neuroinflammation)을 표적화하는 병용 면역치료 전략을 제시했다.

논의 중 발표자들은 ALS 진행을 보다 의미 있게 늦추거나 멈출 수 있는 치료제에 대한 “막대한 필요”를 언급했고, 향후 접근법이 일부 기능 저하를 되돌리거나 심지어 질병을 예방할 가능성까지 제기했다. 이는 “수년 전에는” 현실적으로 던지기 어려웠던 질문이라고 했다.

패널은 지난 10년 동안 tofersen가 SOD1 ALS에 대해 승인된 것을 주요 이정표로 지목하며, 질병의 생물학에 “현저한 영향을 미칠 수 있는” 고도로 표적화된 치료의 사례라고 평가했다. 동시에 이는 전체 ALS의 약 2%에 해당하는 소수 환자군에만 적용된다는 점을 언급하며, 다음 과제는 더 넓은 ALS 환자 집단에서 그 수준의 생물학적 영향을 재현하는 것이라고 주장했다.

현재 승인된 치료들이 대체로 제한적인(소폭의) 유익만 제공하고 많은 ALS 임상시험이 실패한 이유를 묻는 질문에, 연사들은 과거의 많은 시도가 “초점이 흐려져” 있었고 특정 질병 구동 생물학이라기보다 신경퇴행에 대한 광범위한 관찰에 근거한 경우가 많았다고 제시했다. 이들은 분야가 주요 표적으로서 신경염증에 점점 더 수렴해 왔다고 말하며, 신경염증이 이제 ALS 병리의 중심 구성요소로 널리 인식되고 있다고 덧붙였다.

ALS의 염증은 활성화된 대식세포가 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)을 방출하는 것을 포함한 면역계 변화와, 신경퇴행에 기여할 수 있는 여러 T 세포 아형(Th1·Th17 등 CD4 T 세포, CD8 세포독성 T 세포 포함)과 연관된다. 웨비나의 핵심 초점은 염증 반응을 억제하는 능력 때문에 신경보호적(neuroprotective)으로 설명된 조절 T 세포(Tregs)였다. 그러나 ALS 환자의 Tregs는 종종 “마땅히 그래야 하는 수준만큼” 억제적이지 않으며, 기능장애가 있고 신경염증을 충분히 상쇄하지 못하는 것으로 특징지어졌다.

IL-2는 동물과 사람에서 Tregs를 확장할 수 있지만, ALS에서 IL-2를 투여하는 환경은 염증성 환경이라는 점이 문제로 제기됐다. 실험실 결과에 따르면 활성화된 대식세포는 배양에서 수일에 걸쳐 Tregs를 기능장애와 “탈진(exhaustion)”으로 몰아갈 수 있었다. 이러한 맥락에서 CTLA-4 Ig (abatacept)를 추가하는 것은 염증성 대식세포 활성 억제 및 Treg 기능장애 예방을 돕는 방법으로서 시험관 내(in vitro) 데이터로 뒷받침됐다고 했다.

제안된 병용 접근에서 IL-2는 Tregs 확장을 목표로 하고, abatacept는 대식세포 주도의 염증을 억제해 연사들이 말한 면역계의 복잡성과 “중복 경로(redundant pathways)”를 다루려는 시도다. 이중 표적화는 “매우 흥미롭다”고 평가됐으며, IL-2 단독은 제한적 유익만 보여 왔고 대식세포와 Tregs 간 피드백 루프가 그 이유를 설명할 수 있다고 했다.

이전에 수행된 연구에는 중간 속도로 진행한다고 언급된 ALS 환자 4명이 포함됐고, 이 중 1명은 C9orf72 변이가 있었다. 병용요법은 6개월 동안 2주마다 피하(subcutaneously)로 투여됐으며, 치료는 그 기간 이후에도 연장됐다. 발표자들에 따르면 해당 요법은 “진행을 늦추는 듯했다”고 했고, 일부에서는 초기 6개월 동안 진행이 멈춘 것처럼 보이기도 했으나, 더 장기간을 보다 면밀히 추적했을 때는 더 느린 속도이긴 하지만 진행이 지속됐다. 환자들은 치료에 대해 “대단히” 긍정적으로 느꼈고, 계속 치료받기를 요청했다고 한다.

4명 환자 경험에서는 고무적인 바이오마커 신호가 나타났다. IL-18은 4명 중 3명(3/4)에서 감소했고, oxidized LDL과 4-HNE는 4명 모두에서 감소했으며, neurofilament light는 기저치에서 NfL이 상승해 있던 2명에서 감소했다. 나머지 2명은 기저치에서 NfL이 높지 않았다.

ALSTARS Phase 2 trial의 책임연구자(principal investigator)는 무작위배정, 위약대조 연구를 미국과 캐나다의 약 25개 기관에서 계획하고 있다고 말했다. 이 시험은 ALS 환자 120명 등록을 목표로 하며, 3분의 1은 6개월 동안 위약에 배정된다. 프로그램은 두 가지 abatacept 용량 스케줄을 비교하고 눈가림 연장(blinded extension)을 포함하는 무작위배정, 위약대조 ALSTARS 2상 시험으로 진입하고 있다. 연구자들은 저용량 IL-2와 abatacept가 전반적으로 내약성이 양호했다고 설명했지만, 표준 안전성 선별검사(예: 잠복 결핵[latent TB])가 필요하다고 덧붙였다.

환자 4명은 작은 표본이지만, 전진 결정은 조절 T 세포 생물학, 대식세포 활성화, 그리고 임상 결과와 함께 바이오마커 변화를 추적할 수 있다는 점을 포함한 “증거의 총체(totality of the evidence)”에 근거했다고 설명됐다.