FDA 승인 물질, 파킨슨병 모델에서 신경보호 효과 확인

Northwestern Medicine 연구진은 최근 The Journal of Clinical Investigation에 게재된 연구에 따르면, FDA 승인 물질이 파킨슨병의 실험 모델에서 신경보호 효과를 촉진한다는 사실을 발견했다. 해당 물질인 N-acetyl-L-leucine (NALL)은 파킨슨병의 영향을 받는 도파민성 뉴런에서 여러 분자 경로를 동시에 표적해, 사람에서의 파킨슨병 치료에 대한 NALL의 잠재적 치료적 유익을 시사한다.

NALL은 분지사슬 아미노산인 leucine의 아미노산 유도체다. 수십 년 동안 NALL은 미국 외 지역에서 어지럼증과 균형 문제를 유발할 수 있는 급성 현훈 및 전정 장애 치료에 사용돼 왔다. 2024년에는 진행성 신경학적 증상과 장기 기능장애를 초래하는 희귀 유전질환인 Niemann-Pick disease type C1 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 이는 사람에서의 NALL 안전성을 추가로 뒷받침한다.

파킨슨병에서 NALL의 기저 기전을 규명하기 위해 연구진은 가족성 및 산발성 파킨슨병의 서로 다른 형태를 가진 환자 유래 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cell)로부터 도파민성 뉴런을 생성한 뒤, 이 뉴런을 NALL로 처리해 병리학적 및 기능적 변화를 평가했다. 연구진은 NALL에 의해 변화하는 분자 경로를 확인하기 위해 일련의 생화학적·분자 분석을 수행했다. 생체 내(in vivo)에서의 결과를 검증하기 위해 연구진은 LRRK2 변이 파킨슨병 생쥐 모델을 사용했다. 생쥐에 경구 NALL을 투여하고 alpha-synuclein 병리, 발현, 그리고 도파민 의존적 운동 학습 행동에 대한 물질의 효과를 평가했다.

이러한 다각적 접근을 통해 연구진은 NALL이 두 가지 핵심 기전을 통해 신경보호 효과를 촉진한다는 사실을 확립했다. 첫째, NALL은 alpha-synuclein 응집체를 분해하거나 탈응집할 수 있는 HTRA1 효소를 유도함으로써 병원성 α-synuclein의 제거를 강화한다. 둘째, NALL이 parkin 수준을 증가시켜 시냅스 전 도파민 기능을 회복한다는 점을 확인했는데, 이는 도파민 수송체의 성숙을 촉진하고 시냅스 소포 재활용을 강화하며 도파민 신호전달을 개선한다.

이번 연구는 NALL이 alpha-synuclein pathology, synaptic function, lysosomal pathways, mitochondrial proteins를 포함해 파킨슨병 관련 여러 경로에 영향을 줄 수 있음을 보여주며, 신경퇴행 전반에 대한 더 넓은 관련성을 시사한다. 이는 파킨슨병을 포함한 alpha-synucleinopathy에 대한 잠재적 치료 경로를 제시하며, HTRA1이 여러 응집 취약 단백질을 표적할 수 있기 때문에 Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia와 같은 다른 신경퇴행성 질환에도 적용 가능성이 있다.

결과는 NALL이 독성 단백질 응집을 감소시킬 뿐 아니라 시냅스 회복탄력성을 강화함으로써, 파킨슨병에 관여하는 여러 핵심 기전을 동시에 표적할 수 있는 유망한 치료 후보임을 추가로 뒷받침한다. 또한 시냅스 기능을 개선함으로써, NALL은 파킨슨병에서 유의미한 신경세포 소실이 발생하기 전에 나타나는 초기 시냅스 기능장애를 해결하는 데 도움이 될 수 있다. 무엇보다 NALL은 이미 확립된 임상 안전성 데이터를 보유하고 있으므로, 이러한 결과는 파킨슨병의 질병변형 치료제 개발을 목표로 한 임상시험으로의 전환을 가속하는 데 기여할 수 있다.

향후 단계로는 NALL이 HTRA1 발현을 어떻게 유도하는지, mTOR 신호전달 또는 leucine 감지 경로를 조절하는지, 그리고 PRKN 증가가 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는지를 연구할 예정이다. 또한 향후 연구에서는 ALS, frontotemporal dementia, Alzheimer's disease 등 다른 신경퇴행성 질환에서 NALL의 치료 잠재력도 탐색해야 한다. 파킨슨병에서의 대조 임상시험(controlled clinical trial)이 NALL의 최적 용량을 평가하고, 질병변형 가능성을 규명하며, 질환의 초기 또는 전구기 단계에서의 유효성을 평가하는 데 필요하다.