多発性骨髄腫でBCMAおよび代替抗原を標的とするCAR T細胞療法
BCMAを標的とする治療が広がる一方、反復標的化による有効性低下が懸念される。BCMA曝露歴のある多発性骨髄腫ではtalquetamabが代替選択肢となり得るほか、BCMAとCD19を同時標的とするAZD0120や、抗体薬物複合体を用いたCAR-T制御戦略が安全性向上に向けて検討されている。
再発／難治性多発性骨髄腫の患者は現在、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法、二重特異性抗体、抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate）など、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とする複数の治療で治療されているが、BCMAの反復標的化は効果が低下する可能性がある。GPRC5DxCD3を標的とする二重特異性抗体talquetamab（Talvey）は、BCMA曝露歴のある患者に対する代替選択肢となる。
MonumenTAL-1試験（NCT04634552）は、第1相試験であり、最終的にtalquetamabの承認につながった。本試験の患者は、治療歴が3ライン以上である。全例がプロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38薬への曝露歴を有していた。用量設定として0.4 mg/kg週1回投与と、0.8 mg/kg隔週投与の2種類が検討された。T細胞リダイレクション療法への曝露歴を有する患者の小規模コホートも含まれていた。これは治療歴の多い集団で、既治療ライン数の中央値は5であった。約33%が二重特異性抗体を、73%がCAR Tを受けており、6%は両方を受けていた。
全奏効率は約65%～70%であり、興味深いことに、どの二重特異性抗体であっても全奏効率は概ね60%～70%の範囲にある。これは、二重特異性抗体が未使用の患者においては、標的抗原よりも作用機序のほうが重要である可能性を示唆する。0.4 mg/kgでは無増悪生存期間（PFS）中央値は7.5カ月、奏効期間（DOR）中央値は9.5カ月であった。一方、0.8 mg/kg隔週ではPFS中央値は11.2カ月、DOR中央値は約1年半であった。既治療のT細胞リダイレクション群ではPFS中央値が7.7カ月とかなり低かった。DORは19.2カ月であったが、この患者集団では全奏効率がやや低かった。
高リスク患者集団のサブグループを見ると、全奏効率は概ね同程度に見えるが、髄外病変を有する患者は例外であった。細胞遺伝学的リスクで見たPFSはそれほど違いがない。しかし髄外病変は差を生む。これはこれら免疫療法のすべてに当てはまるようである。髄外病変では特にPFSが大きく低下しやすい。奏効率は依然として十分良好かもしれないが、その患者集団ではPFSがあまり良くないように見える。
二重標的CAR Tアプローチ
AZD0120は2つの抗原を標的とする二重標的CAR Tである。1つ目はBCMAで、非常に一般的であり、さまざまなT細胞指向性治療において骨髄腫で最も多くCAR T細胞が標的とする抗原である。一方CD19は、骨髄腫でははるかに一般的ではない。CD19は通常、B細胞発生の多くの段階で発現し、一部の骨髄腫細胞サブセットや前駆細胞では低強度で発現する。この二重CAR T製品でこれら2抗原を組み合わせた背景仮説は、骨髄腫がクローン性に非常に不均一である傾向があることが知られており、抗原陰性再発のリスクを低減しようとする試みである。また、いわば骨髄腫幹細胞、すなわち骨髄腫細胞の前駆細胞を標的としている可能性がある、という仮説もある。実際、in vitro研究により、この組み合わせはどちらか一方のCAR T製品単独よりも多くの骨髄腫細胞を標的とするように見えることが示されている。
本製品は迅速なCAR製造技術を用いる。従来の製造ではCAR T細胞の作製に数週間を要し得るが、本製品では3日未満でCAR T細胞を製造でき、迅速なターンアラウンドを実現する。DURGA-1第1b/2相試験の予備結果は、毒性および有効性が良好であることを示している。
CAR-T療法の制御戦略
キメラ抗原受容体T細胞療法の近年の進歩は多発性骨髄腫の治療環境を一変させたが、それでもほぼすべての患者が最終的に再発する。染色体1qの増加は、疾患進行リスクの上昇および予後不良と関連しており、SLAMF7など染色体1にコードされる抗原を標的とするCAR-Tは進行期疾患で特に重要となる可能性がある。しかし、新規CAR標的はオンターゲット／オフチューマー毒性のリスクを高めるため、制御可能なCAR-Tシステムの必要性が強調される。
研究者らは、CD19およびSLAMF7指向性CAR-T細胞を調節する薬理学的戦略および抗体ベースの戦略を系統的に評価した。チロシンキナーゼ阻害薬dasatinibはCAR-Tの活性化を迅速かつ可逆的に阻害し、効率的な「オン／オフ」スイッチとして機能したが、未改変T細胞も阻害するという制限があった。この問題を克服するため、抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cell cytotoxicity）を用いてCAR-T細胞を抑制した。しかし、fludarabine/cyclophosphamideによるコンディショニングはNK細胞を著しく枯渇させ、患者における抗体依存的なCAR-Tクリアランスを制限する。さらに、NK細胞はSLAMF7を発現するため、SLAMF7 CAR-T細胞による同士討ち（fratricidal）細胞傷害を受けやすく、この潜在的なオフスイッチ機構をさらに低下させる。
この免疫エフェクター細胞依存性を回避するため、抗体薬物複合体を用いる新規戦略が開発された。BCMA標的抗体薬物複合体belantamab-mafodotinは、未改変T細胞に影響することなく、BCMAを共発現するCAR-T細胞を選択的に除去する。これらの知見は、抗体薬物複合体がCAR-T療法に対する強力でエフェクター細胞非依存の安全機構となり得ることを示唆しており、将来の臨床応用における制御性と安全性を高める可能性がある。