がん免疫療法の抵抗性メカニズム、細胞ストレスと老化経路で解明
研究により、治療誘発性老化がん細胞と統合ストレス応答経路ががん免疫療法抵抗性において二重の役割を果たすことが明らかになった。ATF4-LCN2軸は免疫抑制性マクロファージを促進することで抗腫瘍免疫を抑制し、一方で老化細胞は免疫応答を増強も抑制もする。これらの知見は免疫療法の効果を改善するための新たな標的を浮き彫りにしている。
がん免疫療法は、化学療法、放射線療法、標的療法などの従来治療と組み合わせることで患者の転帰を著しく改善したが、抵抗性メカニズムが効果を制限し続けている。新たな研究により、治療誘発性老化がん細胞（TISCCs）と統合ストレス応答（ISR）経路が免疫回避と治療抵抗性を促進する上で重要な役割を果たすことが明らかになり、併用治療戦略を最適化するための主要な課題となっている。
従来療法の後、がん細胞の一部は老化状態に入り、増殖を停止しながらも代謝的に活性を保ち組織内に持続する。このようなTISCCsは抗腫瘍免疫応答に相反する方法で大きな影響を与える——新抗原を提示し自然免疫経路を活性化することで腫瘍免疫原性を増強する一方で、T細胞免疫回避と治療抵抗性を促進し、最終的に免疫抑制性腫瘍微小環境を導く。TISCCsのこの二重の役割は免疫療法の効果を決定する重要な要因であり、その精密な調節は大きな課題となっている。
一方、がん細胞はストレスに適応し治療に抵抗するために統合ストレス応答（ISR）を活性化する。ISRシグナルは活性化転写因子4（ATF4）に収束し、代謝適応、生存、成長に関与する細胞内在性転写プログラムを制御する。研究によると、ATF4の喪失は免疫機能正常マウスではT細胞依存性抗がん免疫応答を増強することで腫瘍進行をかなり減少させるが、免疫不全マウスではそうではない。
ATF4によって制御される遺伝子の無作為遺伝子スクリーニングにより、リポカリン2（LCN2）が免疫抑制性間質マクロファージの浸潤を促進することで抗腫瘍免疫を損なう主要なATF4依存性エフェクターとして同定された。LCN2は前臨床マウスモデルにおいてT細胞排除と免疫回避を促進し、肺腺がんおよび膵臓腺がん患者におけるT細胞浸潤の減少と相関する。抗LCN2抗体は、侵襲性固形腫瘍のマウスモデルにおいて強力な抗腫瘍T細胞応答を促進する。
この研究は、ATF4–LCN2軸が抗がん免疫を抑制する細胞外在性の役割を持ち、LCN2を標的とする免疫療法アプローチへの道を開く可能性があることを示している。免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）は抗がん治療を変革し、いくつかのがんの第一選択治療となったが、多くの固形腫瘍は標準治療のICIsに反応しない。したがって、ICI抵抗性がんの免疫回避を支えるメカニズムをよりよく理解することは、抗がん治療を改善するために不可欠である。
固形腫瘍は徐々にその直近の腫瘍微小環境を再形成し、低酸素、栄養不足、廃棄物蓄積など、TME内の細胞の適応度と特性に影響を与える特徴を生み出す。これに対応して、がん細胞はISRを活性化する。ISRは、誤った折り畳みタンパク質、アミノ酸飢餓、ミトコンドリア機能不全など多様なストレッサーによって引き起こされる進化的に保存された細胞防御システムである。ISR活性化の中心的な駆動因子は真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）のリン酸化であり、これは全体的な翻訳を減少させながらATF4の翻訳を選択的に促進する。
ISRとその主要な転写エフェクターであるATF4は、腫瘍形成中のいくつかの内在性ストレッサーに応答し、治療抵抗性に寄与する主要なプレイヤーとして浮上している。これらのTME特徴もまた抗腫瘍免疫に深く影響を与えるが、ISRとATF4軸のこの過程へのがん細胞外在性の寄与は主に不明なままである。がん細胞におけるATF4の役割を調査したほとんどの研究はin vitroまたは免疫不全動物で行われており、その結果、腫瘍形成中の宿主免疫応答への適応と抵抗における潜在的な役割は定義されていない。
新たな治療アプローチは、TISCC駆動性免疫抑制を緩和し、免疫療法ベースの併用レジメンの全体的な効果を改善することを目指している。TISCCsとISR-ATF4-LCN2経路の両方の二重調節機能は、腫瘍-免疫相互作用の複雑さと、免疫療法抵抗性を克服するための多面的戦略の必要性を強調している。