Selpercatinib、術後補助療法の第III相NSCLC試験で主要評価項目を達成
Eli Lilly and Companyは、第III相LIBRETTO-432試験において、Retevmo（selpercatinib）がステージII～IIIAのRET fusion陽性NSCLCで主要評価項目を達成し、EFSを統計学的に有意かつ臨床的に意義のある程度で改善したと発表した。安全性は既報と概ね一致し、新たな安全性シグナルは認められなかった。
Eli Lilly and Companyは、第III相LIBRETTO-432試験のトップライン（主要結果）において、ステージII～IIIAのRET fusion陽性非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer：NSCLC）患者を対象に、術後補助療法（adjuvant therapy）としてのRetevmo（selpercatinib）がイベント無増悪生存期間（event-free survival：EFS）を統計学的に有意かつ臨床的に意味のある程度で改善したことを示す、良好な結果を発表した。本試験は主要評価項目を達成し、根治的手術または放射線治療後に、プラセボと比較して補助療法としてのselpercatinibが、疾患再発または死亡のリスクを有意に低減した。
LIBRETTO-432は、根治目的の手術または放射線治療後（補助療法の既往の有無を問わない）のRET fusion陽性NSCLC患者を対象に、補助療法としてのselpercatinibを評価する、グローバルな第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。合計151人が1:1で無作為化され、selpercatinibまたはプラセボの投与を受けた。主要評価項目は、ステージII～IIIAの患者における、治験責任医師評価によるEFSである。
イベント数が少ないため全生存期間（overall survival：OS）データは未成熟である一方、結果はselpercatinibに有利な傾向を示した。主要な副次評価項目には、OS、盲検化独立中央判定（blinded independent central review）によるEFS、遠隔中枢神経系（CNS）再発までの時間、後治療における無増悪生存期間、RET検査のアッセイ性能指標、ならびに安全性アウトカムが含まれる。
LIBRETTO-432におけるselpercatinibの安全性プロファイルは、概ね既報の試験と一致していた。既知のリスクには、肝毒性、高血圧、QT延長、間質性肺疾患、出血、過敏反応が含まれる。臨床現場では、肝酵素上昇と高血圧が最も厳重にモニタリングされる毒性の一部であり続けている。本早期ステージの集団において、新たな安全性シグナルは報告されなかった。
Lilly Oncologyのエグゼクティブ・バイス・プレジデント兼プレジデントは、がん治療薬は患者の治療過程の早期に投与されることで最大のインパクトをもたらし得る、と述べた。LIBRETTO-432の結果はこの見解を支持し、肺がんにおける標的術後補助療法で報告されている最も顕著なデータと整合する効果量を示した。EGFRおよびALK駆動の肺がんにおける早期ステージ患者への標的治療の普及を踏まえると、これらの結果は、早期ステージで診断されたすべての人に対するゲノム検査の活用を、さらに加速させる可能性がある。
LIBRETTO-432は、この集団において、選択的RETキナーゼ阻害薬の術後補助療法としての安全性と有効性を評価する、初めてで唯一の無作為化第III相試験である。NSCLC症例の約1～2%がRET融合を有するとされる。NSCLC患者のほぼ半数が治療可能（actionable）なゲノム異常を有する中、診断時の分子検査の拡大は、転移性疾患に限らず、いまや早期ステージの設定においてもますます重要になっている。
Selpercatinibは、RET fusion陽性NSCLCおよびRET変異甲状腺がんを含む、RET遺伝子異常により駆動されるがんに対して、Eli Lilly and Companyが開発した選択的RETキナーゼ阻害薬である。2020年にFDAの迅速承認（accelerated FDA approval）を初めて取得して以降、適応は腫瘍横断（tumor-agnostic）のRET fusion陽性固形腫瘍や小児患者へと拡大している。本薬は異常なRETシグナル伝達を遮断することで作用し、全身および頭蓋内における強い活性が示されている。Selpercatinibは1日2回の経口投与で、一般に忍容性は良好であり、高血圧や肝酵素上昇などの副作用は、ルーチンのモニタリングにより管理可能とされる。
LIBRETTO-432の結果は、完全なデータ提示および規制当局の審査を前提として、切除後ステージII～IIIAのRET fusion陽性NSCLC患者に対する新たな標準治療となり得るものとして、selpercatinibを位置づけるものである。術後補助療法として承認されれば、selpercatinibは精密腫瘍学（precision oncology）を早期ステージ肺がんのマネジメントへさらに深く浸透させ、疾患の全ステージにわたる包括的ゲノムプロファイリングの重要性を一層強調することになる。
詳細な結果は近日開催の医学学会で発表され、査読付き学術誌への投稿が予定されている。詳細な所見は、世界各国の保健当局とも協議される。