早期RET融合陽性NSCLC試験でRetevmoが主要評価項目を達成
Eli LillyのRetevmoは、第3相LIBRETTO-432試験において、根治療法後のII〜IIIA期RET融合陽性非小細胞肺がんでプラセボに対する無イベント生存期間の統計学的に有意な改善を示した。全生存期間はRetevmoに有利な傾向だったが、解析時点ではイベント数が少なくデータは未成熟だった。
Eli Lilly and Companyは、補助療法としてのRetevmo（selpercatinib）をプラセボと比較した第3相LIBRETTO-432臨床試験のトップラインで良好な結果を発表した。本試験は主要評価項目を達成し、早期（II-IIIA期）のrearranged during transfection（RET）融合陽性非小細胞肺がんにおいて、治験責任医師評価による無イベント生存期間（event-free survival）を高度に統計学的に有意かつ臨床的に意義のある形で改善したことを示した。
Retevmoによる治療は、II期からIIIA期のRET融合陽性非小細胞肺がん患者において、プラセボと比べて疾患再発または死亡のリスクを低下させた。無イベント生存期間とは、治療後に患者ががんの再発または死亡を起こさずに過ごす期間を指す。
全生存期間（overall survival）の結果はRetevmoに有利な傾向を示したが、解析時点では観察されたイベント数が少なく、データは成熟していないと説明された。試験の詳細な結果は、今後開催される医学学会で発表され、査読付き学術誌に投稿される予定であり、世界各国の規制当局とも協議される見込みである。
LIBRETTO-432は、RET融合陽性非小細胞肺がん患者における補助療法として選択的RETキナーゼ阻害薬の安全性と有効性を評価する、初めてで唯一の無作為化第3相試験である。本試験は国際的な多施設共同の無作為化二重盲検対照臨床試験で、根治目的の根治的放射線療法または手術を完了し、必要に応じて他の補助療法を受けた後のRET融合陽性非小細胞肺がん患者151人が登録された。
参加者は1対1の比で無作為化され、補助療法としてRetevmoまたはプラセボのいずれかを投与された。目的は、根治を意図した初期治療後の再発または死亡リスクをRetevmoが低減できるかどうかを判定することだった。
LIBRETTO-432では、主要評価項目は主要解析集団（II期からIIIA期のRET融合陽性患者を含む）における治験責任医師評価の無イベント生存期間であった。副次評価項目には、全体集団での無イベント生存期間、全生存期間、盲検下独立中央判定（blinded independent central review）による無イベント生存期間、中枢神経系における遠隔再発までの期間、次治療ラインでの無増悪生存期間（progression-free survival）、治験責任医師が特定した検査機関によるRET検査の陽性的中率（positive predictive value）をLilly指定のRET検査と比較した指標、ならびに安全性と忍容性が含まれた。
非小細胞肺がんは米国における肺がん診断の約85%を占め、非小細胞肺がん患者のおよそ30%がI B期からIIIA期の病期で診断される。非小細胞肺がん患者のおよそ50%には治療標的となり得るバイオマーカーが存在する。RET融合は、全非小細胞肺がん症例の1%から2%で同定されている。
LIBRETTO-432の結果は、進行非小細胞肺がんにおけるRetevmoのこれまでの研究を基盤とするものであり、診断時および全ての病期にわたるゲノム検査の重要性を強調している。適切な検査によりRET融合を同定することで、Retevmoのような標的治療が適切かどうかの判断に役立つ可能性がある。
Retevmoは、中枢神経系への活性を有する高選択的かつ強力なRETキナーゼ阻害薬である。米国食品医薬品局（FDA）により、FDA承認検査でRET遺伝子融合が検出された局所進行または転移性の非小細胞肺がん成人患者を対象に承認されている。推奨用量は体重に応じて120 mgまたは160 mgで、疾患進行または許容できない毒性が生じるまで1日2回内服する。
本薬は、第1/2相Libretto-001試験に基づき、2020年に転移性RET融合陽性NSCLCに対して迅速承認を得て、2022年に完全承認へ移行した。Retevmoは、Lillyが2019年にLoxoを80億ドルで買収したことにより取得された。
LIBRETTO-432では、Retevmoの全体的な安全性プロファイルは、開発プログラムにおいて既報の試験と概ね一貫していた。重篤な肝障害の副作用はRetevmo治療患者の3%で発生した。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇は59%に認められ、そのうちグレード3（重度）または4（生命を脅かす）イベントは11%であった。また、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇は55%に認められ、グレード3または4のイベントは12%であった。
Retevmoでは、重度、生命を脅かす、または致死的な間質性肺疾患（interstitial lung disease）または肺炎（pneumonitis）が発現する可能性がある。間質性肺疾患または肺炎は1.8%に発生し、グレード3または4のイベントは0.3%、致死的反応は0.3%であった。高血圧は41%に認められた。