がん免疫療法の朝投与、肺がん試験で生存期間を延長

進行肺がん患者210人を対象としたランダム化試験で、免疫療法の投与時期が患者の転帰に大きく影響することが実証された。朝の投与は、遅い時間帯の投与に比べて無増悪生存期間をほぼ2倍に延ばした。Nature Medicine誌に2月2日付で報告されたこの研究は、免疫療法の時期が患者の転帰に影響するかどうかを調べた最初の対照試験である。

医師らは、進行肺がん患者を無作為に割り付け、最初の4サイクルの薬物治療(免疫チェックポイント阻害薬と従来の化学療法の併用)を、朝から午後早い時間帯またはそれより遅い時間帯のいずれかに受けるようにした。早い時間帯に治療を受けた患者は、腫瘍が大きくなったり広がったりするまでの期間がほぼ2倍長く、典型的な症例では約11か月(遅い時間帯では6か月)であり、平均生存期間も約1年長く、約28か月(遅い治療群では17か月)であった。

この知見は、概日生物学(体内時計)が、がん薬物が腫瘍に対して免疫系を動員する効果に影響を与え得ることを示す証拠となる。これまでの研究でも同様の時間的影響が示唆されていたが、患者記録の後ろ向き解析によるものであり、仕事の柔軟性や移動距離、患者の虚弱さなどの交絡因子の影響を受けやすいものであった。ランダム化は、他のすべての治療要素を同一に保ち、治療のタイミングだけを変えることで、こうした不確実性を取り除くのに役立つ。

この研究の血液検査は、なぜ投与タイミングが重要なのかについて手がかりを与えた。早い時間帯に治療を受けた患者は、遅い時間帯に治療を受けた患者よりもがんを攻撃するT細胞のレベルが高く、より活発な免疫応答の兆候を示した。特筆すべきことに、朝の投与では免疫関連の副作用の発生率は増加せず、投与タイミングが自己免疫反応のリスクを高めることなく、腫瘍に対する免疫系の攻撃を強化する可能性があることが示唆された。

この結果は、薬剤や用量、その他の治療パラメータを変更することなく、がん患者の転帰を改善する低コストの方法として、単純な投与スケジュールの変更を示唆している。また、この研究は、将来のがん薬が臨床試験でどのように試験されるかにも影響を与える可能性があり、研究者が臨床的に意味のある利益を検出しやすくするために、意図的に治療を早い時間帯に行うことも考えられる。

朝の投与を広く採用するには、病院の運営や患者のスケジュール管理が実際的な課題となる可能性がある。しかし、他の種類のがん、他の免疫療法薬、他の医療環境での追加のランダム化試験でその利益が確認されれば、がん診療施設はこれを標準診療とするためのインフラ変更を行う必要があるだろう。

チェックポイント阻害薬はがん治療に革命をもたらしたが、関節炎を含む重篤な炎症性副作用を引き起こす可能性がある。関節炎は治療を受けたがん患者の少なくとも5%に影響し、生活の質を著しく損なう。この関節炎は、チェックポイント阻害薬を中止した後も持続することがあり、免疫系を抑制する薬物による治療が必要になる場合がある。

バーミンガム大学が主導し、英国国立保健医療研究所バーミンガム生物医学研究センター(NIHR Birmingham Biomedical Research Centre)を通じて実施される「がん免疫療法による関節炎の寛解導入(REACT)」試験では、現在英国の複数の施設で70人の患者を募集している。この試験は、抗TNF(抗腫瘍壊死因子)療法による初期治療が、がん治療を大きく妨げることなく、このタイプの関節炎をより適切に制御できるかどうかを調べることを目的としている。

免疫チェックポイント阻害薬は、免疫系の『オフ』シグナルを遮断してがんと戦うのを助ける薬剤である。チェックポイント阻害薬治療による関節炎の現在の治療アプローチは、通常ステロイド錠剤から開始し、効果がない場合は他の治療を段階的に試すというものである。抗TNF療法は現在、多くの場合最後に用いられる治療法である。抗TNFは、腫瘍壊死因子と呼ばれる免疫タンパク質を遮断する薬剤である。

TNF阻害薬は他のタイプの関節炎に対しては十分なエビデンスがあるが、チェックポイント阻害薬誘発性関節炎の患者に対して初期治療戦略を安全に導くエビデンスはない。そのため、この試験は、チェックポイント阻害薬に対するがん転帰に免疫抑制薬が及ぼす影響を調べる初めての試験となる。

原発性または獲得性耐性、あるいは重度の免疫関連有害事象によるチェックポイント阻害薬治療の中止は、依然として深刻な問題である。免疫チェックポイント阻害薬の再導入(rechallenge)は有望ではあるが複雑な治療アプローチであり、現時点では標準化されたガイドラインが存在しない。

再導入成功の主な予測因子には、初回チェックポイント阻害薬治療への持続的な奏効(無増悪生存期間6か月、理想的には12か月)、長い治療中断期間(6か月以上)、良好なベースラインのパフォーマンスステータス(PS)、および以前の免疫関連有害事象がないこと(症状がグレード1以下に改善していること)が含まれる。奏効率は、化学療法、抗血管新生療法、または局所放射線療法との併用療法により改善される可能性があり、これらは腫瘍微小環境を好ましく調整することができる。再導入後の免疫関連有害事象の再発は依然として重大な問題であり、報告されている発生率は20〜60%で、重度の毒性後にはしばしば不可逆的な中止が必要となる。

未分化多形肉腫に対しては、チェックポイント阻害薬の最適な使用法について現在コンセンサスが得られていない。一部の臨床医は、非毒性の治療法として upfront(初期)に使用することを推奨しており、時に顕著な結果が得られることもある。しかし、他の医師はより慎重で、ランダム化比較試験のエビデンスがないことを指摘し、標準治療薬の後に難治性の状況でのみ使用することを好む。第3相ECOG-ACRIN 7222試験が陽性であれば、ドキソルビシンとペムブロリズマブの併用を一次治療として支持する可能性がある。

学術誌『Cell』に掲載された研究では、遺伝子変異がどのようにして腫瘍が免疫バリアを構築することを可能にするのかが明らかにされた。この発見は、がんが転移した患者において現代のがん治療がしばしば失敗する理由を説明できる可能性がある。この研究では、特定の腫瘍抑制遺伝子の欠失がコラーゲンの大量蓄積を引き起こすことが分かった。この過剰なコラーゲンにより腫瘍構造が非常に密になり、壁のように機能してT細胞ががんに到達して殺すのを防ぐ。

研究チームは、このバリアの設計者としてLOXL2と呼ばれる特定の分子を特定した。マウスでの試験では、LOXL2を阻害することでコラーゲンの壁を溶解できることが分かった。これによりT細胞が腫瘍に浸透し、免疫療法薬の効果が大幅に向上した。この戦略は、様々な腫瘍転移を有するマウスにおいて免疫療法の抗腫瘍効果を高めることに成功した。

この研究ではまた、医師が患者の治療成功を予測する方法を簡素化するために機械学習を利用した。研究チームは、転移部位が免疫療法に反応するかどうかを予測するためにわずか30個の特徴的な遺伝子を使用するモデルを開発し、75%以上の精度を達成した。研究者らは現在、マウスで得られた結果がヒトでも再現できるかどうかを確認するため、臨床評価に進もうとしている。