次世代免疫療法、早期前立腺がんで有望な結果

Mayo Clinicが主導し、Cell Reports Medicineに掲載された複数施設共同研究によると、手術前に次世代免疫療法を標準的なホルモン療法と併用することで、早期前立腺がん治療における長年の障壁の克服に役立つ可能性がある。初のヒト（first-in-human）となる早期段階の無作為化試験には、高リスクの限局性前立腺がんの男性24人が登録され、ホルモン療法に研究段階のFc増強型抗CTLA-4抗体BMS-986218を追加すると、ホルモン療法単独と比べて腫瘍内の制御性T細胞（regulatory T cells：Tregs）が有意に減少することが示された。腫瘍での減少が最も大きかった患者ほど、追跡期間中にがんのない状態を維持できる可能性が高かった。

前立腺がんでは、腫瘍が免疫学的に「冷たい（cold）」、すなわち十分な免疫細胞を引き寄せられず強い攻撃を起こしにくいと考えられているため、免疫療法は一般に有効性が乏しい。前立腺がんで一般的に用いられるホルモン療法であるアンドロゲン除去療法（androgen deprivation therapy：ADT）は、免疫細胞をがんへ呼び込むことで一時的に腫瘍の反応性を高め得る。しかしその利益は長続きしない。というのも、この治療は制御性T細胞（Tregs）のレベルも上昇させ、Tregsは免疫系のブレーキとして働き、抗がん作用を弱めてしまうからである。

安全性と生物学的影響を評価する目的で設計された本研究では、手術前に次世代免疫療法をホルモン療法へ追加することで、この免疫抑制を相殺できるかを検証した。その結果、併用療法により前立腺腫瘍内のTregレベルが低下した。ADTは、がん細胞が燃料として利用するテストステロンなどの男性ホルモンを枯渇させる。一方で、ADTによる望ましい免疫学的効果はTregsによって短縮される。Tregsは通常、免疫系が物質に過剰反応したり、体を攻撃したりしないよう抑制している。

研究者らは、Columbia University Irving Medical Center、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Bristol Myers Squibbの同僚と協力し、免疫系の「ブレーキ」を安全に解除して前立腺がんに対する反応を高めることで、この障壁を克服できるかを検討した。研究薬はCTLA-4を標的としており、CTLA-4はTregs、とりわけ腫瘍内のTregsで高発現している。腫瘍内で選択的にTregsを枯渇させることは、腫瘍学分野で長年追求されてきた目標である。

本結果は、工学的に設計された抗CTLA-4療法が前立腺腫瘍内の制御性T細胞を枯渇させ得ることを示す、最初の臨床的エビデンスとなる。さらに本治療は手術前に投与されたため、研究者らは治療後に外科的に切除された前立腺腫瘍の大きな切片を解析できた。これは、免疫細胞が少なく研究に適した細胞が限られる微小な組織生検に制約されるのとは対照的である。この稀有な機会により、複数の先端技術を並行して用い、この新規免疫療法が前立腺がんの複雑な免疫環境にどのような影響を与えるのかを、個々の免疫細胞レベルに至るまで前例のない深さでマッピングすることが可能となった。腫瘍内を包括的に調べたことで、本治療が免疫細胞に及ぼす作用、最も恩恵を受け得る患者層、将来の試験を導く潜在的バイオマーカーに関する新たな手がかりが得られた。

本試験は、限局性前立腺がん患者において新たな免疫療法薬を検証できるユニークな機会となった。対象患者はまだ転移性疾患ではないものの、そこへ進行するリスクが高い。治癒が期待できる可能性のある患者群である。本結果は、早期前立腺がんにおける免疫療法の臨床的実現可能性を確立するとともに、これらの患者に対しエビデンスに基づく新たな免疫療法アプローチを開発・導入するための、極めて貴重なデータセットを提供する。