Pembrolizumab併用療法、膀胱がんと卵巣がんで生存利益を示す

2つの主要な臨床試験により、膀胱がんおよび卵巣がんの治療においてpembrolizumabを基盤とする併用レジメンが有意な生存利益を示し、そのうち1つのレジメンは2026年2月にFDA承認を取得した。

KEYNOTE-B15試験では、筋層浸潤性膀胱がん患者808人を、周術期のenfortumab vedotin＋pembrolizumab投与群、または術前（ネオアジュバント）のシスプラチン（cisplatin）ベース化学療法群に無作為化し、いずれも手術と併用して実施した。主要評価項目は無イベント生存期間（event-free survival）であった。enfortumab vedotin＋pembrolizumabでは再発または進行リスクの大幅な低下が認められ、統計学的に有意な全生存期間（overall survival）の優越性も示された。抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate）のenfortumab vedotinと、免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor）のpembrolizumabの併用は、近年、転移性膀胱がんにおける標準治療となっている。

手術前に約3カ月間行うcisplatinベース化学療法は、筋層浸潤性膀胱がんに対して約25年にわたり標準治療とされてきた。KEYNOTE-B15試験では、いずれの群でも手術へ移行できる割合に差はなく、合併症の明確な増加も認められなかった。

プラチナ抵抗性卵巣がんでは、第3相KEYNOTE-B96試験において、pembrolizumab＋paclitaxel（bevacizumab併用の有無を問わず）が、PD-L1ステータスにかかわらず全生存期間の統計学的に有意な改善を示した初のPD-1阻害薬ベースのレジメンであることが示された。最終解析では、追跡期間中央値32.7カ月（範囲：26.1～44.1）時点で、pembrolizumabレジメンは全生存期間において統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。

2026年2月10日、FDAは、プラチナ抵抗性の上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんに対し、paclitaxelとの併用としてpembrolizumabおよびpembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmphを承認した。欧州医薬品庁（European Medicines Agency）の医薬品委員会（Committee for Medicinal Products for Human Use）は、腫瘍がPD-L1（CPS ≥1）を発現し、過去に1～2レジメンの全身療法を受けた成人のプラチナ抵抗性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの治療として、paclitaxel（bevacizumab併用の有無を問わず）との併用におけるpembrolizumabの承認を推奨する肯定的見解を採択した。

KEYNOTE-B96の全対象（all comers）集団では、pembrolizumab＋paclitaxel（bevacizumab併用の有無を問わず）は、paclitaxel単独（bevacizumab併用の有無を問わず）と比較して、病勢進行または死亡のリスクを27%低下させた（HR=0.73［95% CI, 0.62-0.87］）。腫瘍がPD-L1（CPS ≥1）を発現するプラチナ抵抗性再発卵巣がん患者では、pembrolizumabレジメンにより、paclitaxel単独（bevacizumab併用の有無を問わず）に対して病勢進行または死亡リスクが24%低下した（HR=0.76［95% CI, 0.62-0.93］）。また、腫瘍がPD-L1（CPS ≥1）を発現するプラチナ抵抗性再発卵巣がん患者において、pembrolizumabレジメンは全生存期間の臨床的に意義のある改善も示し、paclitaxel単独（bevacizumab併用の有無を問わず）と比較して死亡リスクを24%低下させた（HR=0.76［95% CI, 0.62-0.93］）。

KEYNOTE-B96試験におけるpembrolizumabの安全性プロファイルは、既報の試験で観察されたものと一致しており、新たな安全性上の懸念は認められなかった。治療関連有害事象（treatment-related adverse events）のうちGrade ≥3は、pembrolizumabレジメン（n=320）で67.8%、プラセボレジメン（n=318）で55.3%に発現した。治療関連有害事象による死亡は、pembrolizumabレジメンで1.3%、プラセボレジメンで1.6%であった。

免疫関連有害事象（immune-mediated adverse events）および注入反応（infusion reactions）は、いずれのグレードでもpembrolizumabレジメンで39.4%、プラセボレジメンで18.9%に発現した。これらのうち最も一般的（患者の≥10%に発現）であった事象は、pembrolizumabレジメンにおける甲状腺機能低下症（hypothyroidism）（18.1%）であった。免疫関連有害事象による死亡は、pembrolizumab群で0.6%に認められ、プラセボ群では認められなかった。

卵巣がんは、世界的に女性で8番目に診断される頻度の高いがんであり、がん死亡原因としても8番目に多い。2022年時点で、世界では卵巣がんと診断された患者は324,000人を超え、本疾患による死亡は約207,000人であった。卵巣がんと診断された患者の80%以上は、プラチナ製剤ベース化学療法レジメンによる標準治療後に病勢進行を経験する。これらの患者のうち約25%は、一次治療のプラチナ製剤ベース化学療法終了から6カ月以内に病勢進行を来し、原発性プラチナ抵抗性卵巣がんと定義される。これらの患者の予後は特に不良であり、承認された治療選択肢は限られている。

ENGOT-ov65としても知られるKEYNOTE-B96は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第3相試験である（ClinicalTrials.gov, NCT05116189）。KEYNOTE-B96試験に参加した2人の患者はいずれも、最後のプラチナ製剤曝露後3カ月以内に進行を認めたプラチナ抵抗性卵巣がんであった。両患者は、同併用療法による毎週投与のpaclitaxelを3～4カ月間受けた後、病変の証拠が認められなかった。両患者は最終的に有害事象のため毎週投与のpaclitaxelを中止したが、pembrolizumabまたはプラセボ＋bevacizumabによる維持療法を追加で数カ月継続した。両患者とも、KEYNOTE-B96臨床試験から離脱して18カ月後の時点でも病変の証拠は認められなかった。