Pembrolizumab联合方案在膀胱癌与卵巢癌中显示生存获益

两项大型临床试验显示，以pembrolizumab为基础的联合治疗方案在膀胱癌和卵巢癌治疗中带来显著生存获益，其中一项方案已于2026年2月获得FDA批准。

KEYNOTE-B15研究将808例肌层浸润性膀胱癌患者随机分配接受围手术期enfortumab vedotin联合pembrolizumab，或接受新辅助顺铂（cisplatin）为基础的化疗，两组均配合手术治疗。研究以无事件生存（event-free survival）为主要终点。与顺铂为基础的化疗相比，enfortumab vedotin联合pembrolizumab显著降低复发或进展风险，并带来具有统计学意义的总生存（overall survival）优势。近年来，作为抗体偶联药物（antibody-drug conjugate）的enfortumab vedotin与作为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的pembrolizumab的联合方案，已成为转移性膀胱癌的标准治疗。

在过去约25年里，术前约3个月的顺铂为基础化疗一直是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。在KEYNOTE-B15研究中，两组患者完成手术的可行性没有差异，且未观察到并发症有明确增加。

在铂耐药卵巢癌方面，3期KEYNOTE-B96试验显示，pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）是首个不受PD-L1状态影响、在总生存方面取得统计学显著改善的PD-1抑制剂为基础方案。在最终分析中，经过中位随访32.7个月（范围26.1-44.1），pembrolizumab方案在总生存方面显示出具有统计学意义且具临床意义的改善。

2026年2月10日，FDA批准pembrolizumab以及pembrolizumab和berahyaluronidase alfa-pmph与paclitaxel联用，用于治疗铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。欧洲药品管理局（European Medicines Agency）人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use）也通过积极意见，建议批准pembrolizumab与paclitaxel联用（可合并或不合并bevacizumab），用于治疗成人铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；适用人群为肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）且既往接受过1至2种全身治疗方案的患者。

在KEYNOTE-B96的全人群（all comers）中，与单用paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）相比，pembrolizumab联合paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）将疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73 [95% CI, 0.62-0.87]）。在铂耐药复发性卵巢癌且肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的患者中，与单用paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）相比，pembrolizumab方案将疾病进展或死亡风险降低24%（HR=0.76 [95% CI, 0.62-0.93]）。在同一PD-L1（CPS ≥1）的铂耐药复发性卵巢癌人群中，pembrolizumab方案亦在总生存方面显示出具临床意义的改善，与单用paclitaxel（可合并或不合并bevacizumab）相比将死亡风险降低24%（HR=0.76 [95% CI, 0.62-0.93]）。

KEYNOTE-B96试验中pembrolizumab的安全性特征与既往研究报告一致，未发现新的安全性问题。≥3级治疗相关不良事件发生率：pembrolizumab方案为67.8%（n=320），安慰剂方案为55.3%（n=318）。治疗相关不良事件导致死亡的比例分别为1.3%与1.6%。

任何级别的免疫介导不良事件（immune-mediated adverse events）及输注反应在pembrolizumab方案中发生率为39.4%，在安慰剂方案中为18.9%。其中最常见（≥10%）的是甲状腺功能减退（hypothyroidism），在pembrolizumab方案中发生率为18.1%。免疫介导不良事件导致死亡的比例：pembrolizumab组为0.6%，安慰剂组为0。

卵巢癌是全球女性中第8位最常被诊断的癌症，也是第8位癌症相关死亡原因。到2022年，全球卵巢癌新发病例超过324,000例，死亡近207,000例。超过80%的卵巢癌患者在接受以铂类化疗方案为基础的标准治疗后会出现疾病进展。在这些患者中，约25%会在完成一线含铂化疗后6个月内出现进展，被定义为原发性铂耐药卵巢癌。这类患者预后尤其差，且已获批的治疗选择有限。

KEYNOTE-B96（亦称ENGOT-ov65）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（ClinicalTrials.gov，NCT05116189）。参与KEYNOTE-B96试验的两位患者均为铂耐药卵巢癌，并在最近一次铂类治疗后3个月内出现进展。两位患者在接受每周paclitaxel联合该组合方案治疗3至4个月后均未见疾病证据。她们最终因不良反应停止每周paclitaxel，但继续接受pembrolizumab或安慰剂联合bevacizumab维持治疗数个月。在结束KEYNOTE-B96临床试验后18个月，两位患者仍未见疾病证据。