抗てんかん薬levetiracetam、アルツハイマー病予防に有望な可能性

Northwestern Universityの研究者は、抗てんかん薬levetiracetamが、アルツハイマー病患者で一般的に認められる脳内の小さなタンパク質断片である毒性アミロイドβペプチドの形成を防ぐことを見いだした。Science Translational Medicineに掲載された研究結果によれば、この薬剤は動物モデルと培養ヒトニューロンの双方でアミロイドβ42の形成を抑制した。

この抗てんかん薬levetiracetamは、成人の部分発作（partial-onset seizures）に対する治療として、1999年11月にブランド名KeppraでFDAにより初めて承認された。その後、承認の適応は小児や他の種類の発作にも拡大している。

この効果は、アルツハイマー病の高リスク群であるダウン症候群の個人から得られた死後（post-mortem）のヒト脳組織でも確認された。このプロジェクトは2015年に、アルツハイマー病のごく初期に何が破綻するのか、というシンプルな問いから始まった。

遺伝子編集したアルツハイマー病マウスモデルを用いて、研究者は脳内でタンパク質がどれほど速く作られ、分解されるかを追跡した。動物に無害な非放射性同位体を与えることで、脳全体にわたるタンパク質ターンオーバーを追跡し、疾患の最も早期段階でどの経路が崩れ始めるかを特定できた。ターンオーバーが障害されたタンパク質はごく少数だったが、障害のあったタンパク質はすべて、シナプス前終末およびシナプス小胞に関連していた。

シナプス前終末はニューロンの「送信」側であり、化学信号がシナプス小胞と呼ばれる小さな袋に詰められ、他の細胞と通信するために放出される場所である。これらの所見は、古典的なアルツハイマー病理が現れるよりはるか前に、ニューロンが死ぬことではなく、ニューロン間のコミュニケーションの仕組みに問題が生じている可能性を示した。

マウスモデルを用いた解析で研究者は、最も毒性の高い形態であるAβ42が、適切に分解されない他のシナプス前タンパク質とともにシナプス小胞内に蓄積することを見いだした。この蓄積は、プラークが形成される前、そしてニューロンが死ぬ前に、疾患早期からシナプス機能を乱す。

levetiracetamはSV2Aに結合し、マウスモデルおよびヒトニューロンのいずれにおいてもアミロイドβの産生を阻害する。これは、APPを細胞表面に保つことで、無害で非アミロイド形成性の経路で処理されやすくすることによって達成される。

脳は若年期には毒性アミロイドβ42タンパク質を産生する経路を回避しやすいが、加齢によりその能力は徐々に弱まる。これは疾患を意味するものではなく、加齢の一部にすぎない。しかし、アルツハイマー病へと進行する脳では、あまりに多くのニューロンが逸脱し、その結果アミロイドβ42の産生が生じる。さらにそれがtau（「tangles」）—脳内ニューロン内部に生じる異常なタンパク質の凝集—へとつながり、脳細胞を死に至らしめ、神経炎症を引き起こし、認知症へと至る可能性がある。

levetiracetamがアルツハイマー病ブロッカーとして機能するためには、高リスク患者が「非常に、非常に早期」に服用を開始する必要がある。すなわち、アミロイドβ42の上昇が検出される最大20年前からである。すでに認知症がある場合には服用しても意味がない。脳はすでに数多くの不可逆的な変化と多くの細胞死を経験しているためである。

研究者はまた、抗てんかん薬を服用しているアルツハイマー病患者で認知機能低下がより緩やかかどうかを判断するため、過去のヒト臨床データを詳細に解析した。その結果、このカテゴリーの患者は、この薬を服用していない患者と比べて、認知機能低下から死亡までの期間に「有意な遅延」が認められたと報告した。変化の大きさは小さく（数年程度のスケール）であったものの、この解析は、levetiracetamがアルツハイマー病理の進行を遅らせるという肯定的な効果を支持する。

本研究にはいくつかの限界があり、動物モデルと培養細胞に依拠しており、ヒトを対象とした試験は実施されていない点が含まれる。さらに、この研究は観察研究であるため、この薬剤が毒性脳タンパク質の予防を引き起こしたことを証明することはできない。

levetiracetamは体内で非常に速く分解されるため、完璧な薬ではない。チームは現在、体内でより長く持続し、「プラーク産生を防ぐ機序をよりよく標的化する」ことができる「より良いバージョン」の開発に取り組んでいる。

本薬の一般的に記録されている副作用には、眠気、無力感、めまい、易刺激性、頭痛、食欲低下、鼻閉が含まれる。また、不安、抑うつ、焦燥、攻撃性など、気分や行動の変化の可能性とも関連づけられている。まれに、重篤なアレルギー反応、皮膚反応、血液障害、自殺念慮に至る可能性がある。

今後、研究チームは、遺伝性のアルツハイマー病を有する人々を試験参加者として見つけることを目指している。本研究の資金はNational Institutes of HealthおよびCure Alzheimer's Fundから提供された。