血液バイオマーカーが切り開くアルツハイマー病の早期診断――新たな診断機能の進展
脳由来タウ（BD-Tau）やアミロイドβなどの血液バイオマーカーにより、非侵襲的検査でアルツハイマー病のより早期の診断が可能になりつつある。一方、治療開始前にはアミロイドPETまたは脳脊髄液評価による確認が依然として必要であり、検査の適切な適用範囲も課題となっている。
血液を用いたアルツハイマー病（AD）のバイオマーカーは、より早期の疾患確認を可能にすることで診断と患者ケアを前進させている。一方で、適切な検査の実施場面や、確認検査の必要性といった新たな課題も浮上している。新しい検査は、患者が認知機能低下の兆候を示し始めた際に鑑別を絞り込むのに役立つが、現時点では決定的診断を下せる段階にはない。現在利用可能になっているアミロイドプラーク除去治療を開始する前には、血液検査で示された所見を確認するために、依然としてアミロイドPET検査または脳脊髄液（CSF）評価が必要である。
神経変性疾患におけるバイオマーカーの同定と検証は急速に進んでおり、早期診断、疾患進行の追跡、治療反応の評価を可能にするうえで重要な役割を担っている。lecanemab（商品名：Leqembi®）や donanemab（Kisunla™）などのモノクローナル抗体療法の最近の承認により、前臨床期および早期のAD診断を正確に行う臨床的要請は一層高まっている。従来の診断法である脳脊髄液の神経化学的認知症診断やアミロイドPET画像は有効であるが、侵襲性、費用、物流上の制約により、大規模スクリーニングには不向きである。
血漿中の脳由来タウ（BD-Tau）は、従来の総タウ（total tau）測定の限界を克服するために設計された新しいバイオマーカーである。血中総タウの大部分は中枢神経系（CNS）ではなく末梢組織に由来し、Creutzfeldt-Jakob disease、頭部外傷、無酸素症（anoxia）などを含むさまざまな病態で上昇する。この特異性の欠如により、AD診断の改訂AT(N)基準からは除外された。
これに対処するため、研究者らはタウ接合部抗体（tau J）を開発した。これは、CNSタウに特有のエクソン4と5の接合部に特異的に結合する。この抗体は「big tau」挿入配列が存在する場合には結合しないため、末梢タウを検出対象から除外できる。抗体はELISAおよび免疫沈降-質量分析で検証され、Simoaプラットフォーム上で免疫測定法（immunoassay）が開発された。
神経病理学的に確定されたコホートを用いた初期研究では、AD病理が存在すると血漿BD-Tau値が上昇することが示され、AD連続体（AD continuum）全体で変化しない総タウとは対照的であった。イタリアのメモリークリニック・コホートでも、血漿BD-Tauは他の神経疾患に比べADで有意に高値となり、CSF総タウの特異性を反映することが確認された。さまざまな神経変性疾患で上昇するニューロフィラメント軽鎖とは異なり、BD-TauはADに対してより高い特異性を示す。
ノルウェーのコホートとの共同研究では、血漿BD-TauがADを他の病態から識別できるだけでなく、縦断的な認知機能低下やMRIのmeta-ROIシグネチャの変化を予測することも示された。重要なのは、血漿でアミロイド（phospho-tau 217または181）とBD-Tauの両方が陽性の患者は、認知および構造的低下の速度が最も速いことであり、BD-Tauがアミロイドマーカー単独を超えた予後情報を付加する可能性が示唆される。
BD-Tauの有用性は慢性の神経変性にとどまらない。外傷性脳損傷では、血漿BD-Tauは受傷後最大7日間にわたり高値を保ち、転帰不良の患者を回復良好な患者と区別できる。急性虚血性脳卒中では、入院時に測定したBD-Tauが、90日後の機能予後が良好か不良かを識別できる唯一のマーカーである。血漿BD-Tauと脳卒中病変サイズの相関は強く、血管支配領域や解剖学的位置とは独立している。
血液バイオマーカー検出における重要な技術的進歩として、高感度免疫測定の前処理段階に免疫沈降（immunoprecipitation）を用いる方法があり、総称してIP-IAと呼ばれる。このアプローチは、標的タンパク質の濃縮と干渉マトリックス成分の除去により、低存在量バイオマーカーの検出を強化し、診断精度を改善する。IP-IA法は、ロボットによるIPと高スループット免疫測定を組み合わせる。初期IPでは、診断タンパク質（Aβペプチド、タウタンパク質）を標的とする抗体で機能化した磁気ビーズを用い、バイオマーカーを濃縮するとともに、エピトープを覆い隠したり検出を妨げたりするマトリックス成分を除去する。
IP後、溶出液（eluates）は市販の免疫測定プラットフォーム（例：ELISA、MesoScale、Simoa、Lumipulse、Elecsys）で解析され、最小限の血漿量（100 microlitersの少量）からAβおよびタウのエピトープを多重検出できる。複数の研究で、IP-IAが直接測定法に比べて血液ベースのAβおよびタウ測定の診断精度を有意に改善することが示されている。Roche Diagnosticsとの共同研究では、事前IPによりAβ42/Aβ40比の検出における曲線下面積（AUC）が0.73から0.88に上昇し、さらにバイオマーカー支持の臨床診断を用いると0.92まで向上した。
ADで最も早期に検出可能なバイオマーカー変化は、CSF Aβ42、特にAβ42/Aβ40比の低下である。この変化は血液でも反映され、CSFの変化と同時に起こる。phospho-tauアイソフォーム（特に p-tau217 と p-tau181）など他のバイオマーカーは、疾患経過のより後期に上昇する。重要なのは、主観的な認知障害や早期の軽度認知障害（MCI）の患者の一部では、病的なアミロイドPETやタウPET所見がみられない場合があることであり、感度の高い血液ベース検査の必要性を示している。
Tamil NaduのVellore Institute of Technologyの研究者らは、解釈可能な深層学習（deep learning）と血液遺伝子発現を組み合わせ、早期アルツハイマー病検出に向けたスケーラブルで非侵襲的なアプローチを提示した。3つの公開マイクロアレイデータセット（GSE63060、GSE63061、ADNI）を統合し、共通遺伝子12,459を含む476サンプルの単一データセットを作成した。最も情報量の多い遺伝子を見つけるため、Chi-square、ANOVA、Recursive Feature Elimination、ElasticNetなど複数の特徴量選択手法を適用した。さらに、説明可能AI手法であるSHapley Additive exPlanations（SHAP）を用いて遺伝子の重要度を順位付けし、解釈性を高めた。
選択された遺伝子を用いて、2つの深層学習モデル――深層ニューラルネットワーク（DNN）と1次元畳み込みニューラルネットワーク――を学習させた。DNNは91%の正確度（accuracy）と95%の適合率（precision）を達成し、従来の機械学習手法を上回った。抽出された遺伝子のうち、RPL36AL、CSF2RB、RMND5Bが主要バイオマーカーとして浮上し、アルツハイマー病患者と健常者を識別する分子シグネチャを示した。
血液検査の登場は、適切な利用についての疑問を投げかける。アルツハイマー病の家族歴がある、あるいは不安で検査を望むといった理由で、認知機能が完全に正常な人でも、本来適切でないにもかかわらず検査を受けられてしまう可能性がある。そして偽陽性が出た場合、その意味づけに苦しむことになり得る。アルツハイマー病は、体内で時間をかけて進行する緩徐なプロセスである。現在の推定では、臨床症状が現れる15年または20年前から何らかの変化が進行している可能性がある。前臨床アルツハイマー病（preclinical Alzheimer's disease）と呼ばれる段階では、認知機能は完全に正常である。このような人が血液検査を行うと、結果が陽性として出ることがある。しかし、その人が症状を発症するかどうかは分かっておらず、発症するとしても今後5年、10年、あるいは15年のうちどの時点かも不明である。だからこそ、明確に認知機能障害が記録されている場合に限って検査を行う必要がある。