L’antiépileptique levetiracetam montre un potentiel pour prévenir la maladie d’Alzheimer

Des chercheurs de Northwestern University ont constaté que l’antiépileptique levetiracetam empêchait la formation de peptides amyloïde‑bêta toxiques, de petits fragments protéiques dans le cerveau fréquemment observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Selon des résultats publiés dans Science Translational Medicine, le médicament a empêché la formation d’amyloïde‑bêta 42 dans des modèles animaux et dans des neurones humains cultivés.

L’antiépileptique levetiracetam a été approuvé pour la première fois par la FDA en novembre 1999 sous le nom de marque Keppra comme traitement des crises partielles chez l’adulte. Depuis, l’autorisation a été étendue aux enfants et à d’autres types de crises.

L’effet a également été observé dans du tissu cérébral humain post‑mortem obtenu chez des personnes atteintes de trisomie 21, qui présentent un risque élevé de maladie d’Alzheimer. Le projet a débuté en 2015, porté par une question simple : qu’est‑ce qui dysfonctionne tout au début de la maladie d’Alzheimer ?

À l’aide de modèles murins de la maladie d’Alzheimer modifiés par édition génétique, les chercheurs ont suivi la vitesse à laquelle les protéines étaient produites et dégradées dans le cerveau. En nourrissant les animaux avec un isotope inoffensif et non radioactif, ils ont pu suivre le renouvellement des protéines dans l’ensemble du cerveau et identifier les voies qui commençaient à se détériorer aux stades les plus précoces de la maladie. Très peu de protéines présentaient un renouvellement altéré, mais toutes celles dont le renouvellement était perturbé étaient associées aux terminaisons présynaptiques et aux vésicules synaptiques.

Les terminaisons présynaptiques constituent le côté « émetteur » des neurones, où les signaux chimiques sont emballés dans de minuscules sacs appelés vésicules synaptiques puis libérés pour communiquer avec d’autres cellules. Les résultats indiquaient un problème non pas lié à la mort des neurones, mais à la manière dont les neurones communiquent, bien avant l’apparition des lésions classiques de la maladie d’Alzheimer.

En utilisant les modèles murins, les chercheurs ont constaté que la forme la plus toxique, Aβ42, s’accumule à l’intérieur des vésicules synaptiques aux côtés d’autres protéines présynaptiques qui ne se dégradent pas correctement. Cette accumulation perturbe précocement la fonction synaptique — avant la formation des plaques et avant la mort des neurones.

Levetiracetam se lie à SV2A et, dans les modèles murins comme dans les neurones humains, bloque la production d’amyloïde‑bêta. Il agit en maintenant APP à la surface cellulaire, où elle a davantage de chances d’être transformée d’une manière inoffensive, ne conduisant pas à la formation d’amyloïde.

Le cerveau parvient mieux, chez les sujets jeunes, à éviter la voie qui produit les protéines amyloïde‑bêta 42 toxiques, mais le vieillissement affaiblit progressivement cette capacité. Il ne s’agit pas d’une affirmation de maladie ; c’est simplement une composante du vieillissement. Mais dans les cerveaux qui développent la maladie d’Alzheimer, trop de neurones s’égarent, et c’est alors que la production d’amyloïde‑bêta 42 survient. Cela conduit ensuite à la tau (« enchevêtrements ») — des amas anormaux de protéines à l’intérieur des neurones cérébraux — qui peuvent tuer des cellules cérébrales, déclencher une neuroinflammation et conduire à une démence.

Pour que levetiracetam puisse agir comme un bloqueur de la maladie d’Alzheimer, les patients à haut risque devraient commencer à le prendre « très, très tôt » — jusqu’à 20 ans avant que des niveaux élevés d’amyloïde‑bêta 42 ne soient détectés. Il serait impossible de le prendre quand la démence est déjà présente, car le cerveau a déjà subi un certain nombre de changements irréversibles et une importante mort cellulaire.

Les chercheurs ont également examiné en profondeur des données cliniques humaines antérieures afin de déterminer si les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui prenaient cet antiépileptique présentaient un déclin cognitif plus lent. Ils ont rapporté que les patients de cette catégorie avaient un « retard significatif » du délai entre le déclin cognitif et le décès par rapport à ceux ne prenant pas le médicament. Bien que l’ampleur du changement ait été faible (de l’ordre de quelques années), cette analyse étaye l’effet positif de levetiracetam pour ralentir la progression de la pathologie de la maladie d’Alzheimer.

L’étude comportait plusieurs limites, notamment le recours à des modèles animaux et à des cellules cultivées, sans essai chez l’humain. Étant donné le caractère observationnel de l’étude, elle ne peut pas prouver que le médicament a causé la prévention des protéines cérébrales toxiques.

Levetiracetam n’est pas parfait, car il est dégradé très rapidement dans l’organisme. L’équipe travaille actuellement à créer une « meilleure version » qui persisterait plus longtemps dans le corps et « ciblerait mieux le mécanisme qui empêche la production des plaques ».

Les effets indésirables courants documentés du médicament incluent somnolence, faiblesse, étourdissements, irritabilité, céphalée, perte d’appétit et congestion nasale. Il a également été associé à des changements potentiels de l’humeur et du comportement, notamment anxiété, dépression, agitation et agressivité. Dans de rares cas, il pourrait entraîner des réactions allergiques sévères, des réactions cutanées, des troubles sanguins et des idées suicidaires.

À l’avenir, l’équipe de recherche vise à identifier des personnes présentant des formes génétiques de la maladie d’Alzheimer pour participer aux tests. Le financement de l’étude a été assuré par le National Institutes of Health et le Cure Alzheimer’s Fund.