Antiepileptikum levetiracetam zeigt Potenzial zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit
Forschende der Northwestern University berichten, dass levetiracetam, ein von der FDA zugelassenes Antiepileptikum, die Bildung toxischer amyloid-beta-42-Peptide im Gehirn verhindern kann. Die Ergebnisse aus Tiermodellen, kultivierten humanen Neuronen und postmortalem Gewebe deuten auf einen möglichen Ansatz zur sehr frühen Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit hin.
Northwestern-University-Forschende fanden heraus, dass das Antiepileptikum levetiracetam die Bildung toxischer Amyloid-beta-Peptide verhindert – kleine Proteinfragmente im Gehirn, die bei Alzheimer-Patienten häufig zu finden sind. Den in Science Translational Medicine veröffentlichten Studienergebnissen zufolge verhinderte das Medikament die Bildung von amyloid-beta 42 sowohl in Tiermodellen als auch in kultivierten humanen Neuronen.
Das Antiepileptikum levetiracetam wurde erstmals im November 1999 von der FDA unter dem Markennamen Keppra als Therapie bei fokalen Anfällen (partial-onset seizures) bei Erwachsenen zugelassen. Seitdem wurde die Zulassung auf Kinder und andere Anfallsformen ausgeweitet.
Der Effekt zeigte sich auch in postmortalem menschlichem Hirngewebe von Menschen mit Down-Syndrom, die ein hohes Risiko für die Alzheimer-Krankheit haben. Das Projekt begann 2015, angetrieben von einer einfachen Frage: Was läuft ganz zu Beginn der Alzheimer-Krankheit schief?
Mithilfe geneditierter Mausmodelle für Alzheimer verfolgten die Forschenden, wie schnell Proteine im Gehirn gebildet und abgebaut werden. Indem sie den Tieren ein harmloses, nicht radioaktives Isotop verabreichten, konnten sie den Proteinumsatz im gesamten Gehirn nachverfolgen und exakt bestimmen, welche Signalwege bereits in den frühesten Krankheitsstadien zu versagen beginnen. Nur sehr wenige Proteine wiesen einen gestörten Umsatz auf, aber alle betroffenen Proteine waren mit präsynaptischen Endigungen und synaptischen Vesikeln assoziiert.
Präsynaptische Endigungen sind die „sendende“ Seite von Neuronen, an der chemische Signale in winzigen Säckchen, sogenannten synaptischen Vesikeln, verpackt und zur Kommunikation mit anderen Zellen freigesetzt werden. Die Ergebnisse deuteten nicht auf ein Problem mit absterbenden Neuronen hin, sondern auf eine Störung der neuronalen Kommunikation – lange bevor die klassische Alzheimer-Pathologie sichtbar wird.
In den Mausmodellen fanden die Forschenden, dass sich die toxischste Form, Aβ42, in synaptischen Vesikeln zusammen mit anderen präsynaptischen Proteinen anreichert, die nicht ordnungsgemäß abgebaut werden. Diese Anhäufung stört die synaptische Funktion früh im Krankheitsverlauf – bevor Plaques entstehen und bevor Neuronen absterben.
Levetiracetam bindet an SV2A und blockiert sowohl in Mausmodellen als auch in humanen Neuronen die Produktion von amyloid-beta. Dies geschieht, indem APP an der Zelloberfläche gehalten wird, wo es mit höherer Wahrscheinlichkeit auf harmlose, nicht amyloidbildende Weise verarbeitet wird.
In jüngeren Jahren kann das Gehirn den Signalweg, der toxische amyloid‑beta-42-Proteine produziert, besser vermeiden; der Alterungsprozess schwächt diese Fähigkeit jedoch allmählich. Das ist keine Aussage über Krankheit, sondern ein Teil des Alterns. In Gehirnen, in denen sich Alzheimer entwickelt, geraten jedoch zu viele Neuronen aus dem Gleichgewicht – und dann kommt es zur Produktion von amyloid-beta 42. Dies führt anschließend zu tau („tangles“) – abnormalen Proteinansammlungen im Inneren von Hirnneuronen –, die Gehirnzellen abtöten, Neuroinflammation auslösen und zu Demenz führen können.
Damit levetiracetam als Alzheimer-Blocker wirken kann, müssten Hochrisikopatienten sehr, sehr früh damit beginnen – bis zu 20 Jahre bevor erhöhte amyloid-beta-42-Spiegel nachweisbar wären. Bei bereits bestehender Demenz könne man es nicht einnehmen, weil das Gehirn dann bereits eine Reihe irreversibler Veränderungen und viel Zellverlust durchlaufen habe.
Die Forschenden nahmen außerdem frühere klinische Human-Daten genauer unter die Lupe, um zu prüfen, ob Alzheimer-Patienten, die das Antiepileptikum einnahmen, einen langsameren kognitiven Abbau zeigten. Sie berichteten, dass Patientinnen und Patienten in dieser Kategorie im Vergleich zu Personen ohne Einnahme des Medikaments eine „signifikante Verzögerung“ in der Zeitspanne vom kognitiven Abbau bis zum Tod aufwiesen. Obwohl das Ausmaß der Veränderung klein war (im Bereich weniger Jahre), stützt diese Analyse den positiven Effekt von levetiracetam, das Fortschreiten der Alzheimer-Pathologie zu verlangsamen.
Die Studie hatte mehrere Einschränkungen, darunter, dass sie auf Tiermodellen und kultivierten Zellen beruhte und keine Studien am Menschen durchgeführt wurden. Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelte, kann sie nicht beweisen, dass das Medikament die Verhinderung der toxischen Hirnproteine verursacht hat.
Levetiracetam ist nicht perfekt, da es im Körper sehr schnell abgebaut wird. Das Team arbeitet derzeit daran, eine „bessere Version“ zu entwickeln, die länger im Körper verbleibt und den Mechanismus, der die Plaquebildung verhindert, „besser adressiert“.
Zu den häufig dokumentierten Nebenwirkungen des Medikaments zählen Schläfrigkeit, Schwäche, Schwindel, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust und verstopfte Nase. Außerdem wurde es mit möglichen Stimmungs- und Verhaltensänderungen in Verbindung gebracht, darunter Angst, Depression, Unruhe und Aggression. In seltenen Fällen kann es zu schweren allergischen Reaktionen, Hautreaktionen, Blutbildveränderungen und Suizidgedanken führen.
Mit Blick nach vorn will das Forschungsteam Menschen mit genetischen Formen der Alzheimer-Krankheit finden, die an Tests teilnehmen. Die Finanzierung der Studie erfolgte durch die National Institutes of Health und den Cure Alzheimer's Fund.