항경련제 levetiracetam, 알츠하이머병 예방 가능성 제시

Title: 항경련제 levetiracetam, 알츠하이머병 예방 가능성 제시

Label: 알츠하이머 예방을 위한 levetiracetam

Summary: Northwestern University 연구진은 FDA 승인 항경련제 levetiracetam이 뇌에서 독성 amyloid-beta 42 펩타이드 형성을 막아, 알츠하이머병의 조기 예방을 위한 잠재적 전략이 될 수 있다고 보고했다.

Highlights:

• 1999년 최초 승인된 FDA 승인 항경련제 levetiracetam은 동물 모델, 배양된 인간 뉴런, 그리고 알츠하이머병 고위험군인 다운증후군 환자의 사후 뇌 조직에서 독성 amyloid-beta 42 펩타이드 형성을 억제했다
• 이 약물은 SV2A에 결합해 amyloid precursor protein을 세포 표면에 유지함으로써, 무해하고 비아밀로이드 형성 경로로 처리되도록 한다
• 고위험 환자는 치매가 발생한 뒤에는 이미 비가역적 뇌 변화가 진행돼 되돌릴 수 없으므로, amyloid-beta 42 수치 상승이 검출되기 최대 20년 전 등 매우 이른 시점부터 복용을 시작해야 한다
• 기존 임상 데이터 분석에서 levetiracetam을 복용한 알츠하이머 환자는 복용하지 않은 환자보다 인지 저하에서 사망까지의 진행이 유의하게 지연됐지만, 변화 폭은 수년 수준으로 작았다
• 이번 연구는 동물 모델과 배양 세포에 의존했으며 사람 대상 임상시험은 수행되지 않았다. 연구진은 체내 지속 시간이 더 길도록 개선한 버전을 개발 중이다

Content: Northwestern University 연구진은 항경련제 levetiracetam이 알츠하이머 환자에서 흔히 관찰되는 뇌 내 작은 단백질 절편인 독성 amyloid beta 펩타이드의 형성을 막았다고 밝혔다. Science Translational Medicine에 게재된 연구 결과에 따르면, 이 약물은 동물 모델과 배양된 인간 뉴런 모두에서 amyloid-beta 42의 형성을 억제하는 것으로 나타났다.

항경련제 levetiracetam은 1999년 11월 성인 부분발작 치료제로 브랜드명 Keppra로 FDA의 최초 승인을 받았다. 이후 승인은 소아와 다른 유형의 발작까지 확대됐다.

이 효과는 알츠하이머병 위험이 높은 다운증후군 환자에게서 얻은 사후(post-mortem) 인간 뇌 조직에서도 관찰됐다. 이 프로젝트는 2015년에 시작됐으며, 알츠하이머병은 가장 초기 단계에서 무엇이 잘못되는가라는 단순한 질문에서 출발했다.

연구진은 유전자 편집된 알츠하이머 마우스 모델을 이용해 뇌에서 단백질이 얼마나 빠르게 만들어지고 분해되는지 추적했다. 무해한 비방사성 동위원소를 동물에 투여함으로써 뇌 전반의 단백질 교체(turnover)를 추적할 수 있었고, 질병의 가장 초기 단계에서 어떤 경로가 먼저 붕괴하기 시작하는지 특정했다. 교체가 손상된 단백질은 매우 적었지만, 손상된 단백질은 모두 시냅스 전 말단(presynaptic terminals)과 시냅스 소포(synaptic vesicles)와 연관돼 있었다.

시냅스 전 말단은 뉴런의 ‘보내는’ 쪽으로, 화학 신호가 시냅스 소포라 불리는 작은 주머니에 포장돼 다른 세포와 소통하기 위해 방출되는 부위다. 이번 결과는 뉴런이 죽는 문제라기보다, 고전적 알츠하이머 병리가 나타나기 훨씬 이전에 뉴런 간 소통 방식에 문제가 생긴다는 점을 시사했다.

마우스 모델을 이용해 연구진은 가장 독성이 강한 형태인 Aβ42가 제대로 분해되지 못하는 다른 시냅스 전 단백질들과 함께 시냅스 소포 내부에 축적된다는 사실을 확인했다. 이러한 축적은 플라크가 형성되기 전, 그리고 뉴런이 죽기 전의 질병 초기부터 시냅스 기능을 교란한다.

Levetiracetam은 SV2A에 결합하며, 마우스 모델과 인간 뉴런 모두에서 amyloid-beta 생성 자체를 차단한다. 이는 APP를 세포 표면에 유지해, 무해하고 비아밀로이드 형성 방식으로 처리될 가능성을 높이는 방식으로 이뤄진다.

뇌는 젊은 시기에는 독성 amyloid‑beta 42 단백질을 만드는 경로를 더 잘 회피할 수 있지만, 노화 과정은 그 능력을 점차 약화시킨다. 이는 질병을 의미하는 진술이 아니라 노화의 일부일 뿐이다. 그러나 알츠하이머병이 진행되는 뇌에서는 너무 많은 뉴런이 경로에서 벗어나며, 그때 amyloid-beta 42 생성이 나타난다. 이는 이어서 tau(“tangles”)—뇌 뉴런 내부의 비정상적인 단백질 응집체—로 이어질 수 있으며, 이는 뇌세포를 죽이고 신경염증을 유발해 치매로 이어질 수 있다.

Levetiracetam이 알츠하이머 차단제로 기능하려면, 고위험 환자는 “매우, 매우 이른” 시점—상승된 amyloid-beta 42 수치가 검출되기 최대 20년 전—부터 복용을 시작해야 한다. 이미 치매가 있는 경우에는 뇌가 이미 여러 비가역적 변화를 겪고 상당한 세포 사멸이 진행됐기 때문에 이 약을 복용해도 소용이 없다.

연구진은 또한 항경련제를 복용 중인 알츠하이머 환자에서 인지 저하가 더 느린지 확인하기 위해 기존 사람 대상 임상 데이터를 심층 분석했다. 그 결과 해당 범주의 환자는 약물을 복용하지 않은 환자에 비해 인지 저하에서 사망까지의 기간이 “유의하게 지연”됐다고 보고했다. 변화의 규모는 수년 수준으로 작았지만, 이 분석은 levetiracetam이 알츠하이머 병리 진행을 늦추는 긍정적 효과를 지지한다.

이번 연구에는 동물 모델과 배양 세포에 의존했고 사람 대상 임상시험이 수행되지 않았다는 점 등 여러 한계가 있었다. 또한 관찰 연구의 성격상, 이 약물이 독성 뇌 단백질의 예방을 유발했다고 입증할 수는 없다.

Levetiracetam은 체내에서 매우 빠르게 분해되기 때문에 완벽한 약은 아니다. 연구팀은 현재 체내 지속 시간이 더 길고 “플라크 생성 억제 기전을 더 잘 표적화”할 수 있는 “더 나은 버전”을 만들기 위해 연구하고 있다.

이 약물의 흔히 보고된 부작용으로는 졸림, 무력감, 어지럼, 과민, 두통, 식욕 감소, 코막힘이 있다. 또한 불안, 우울, 초조, 공격성 등 기분 및 행동 변화 가능성과도 연관돼 있다. 드물게는 중증 알레르기 반응, 피부 반응, 혈액 질환, 자살 사고로 이어질 수 있다.

향후 연구팀은 유전적 형태의 알츠하이머병을 가진 사람을 찾아 시험에 참여시키는 것을 목표로 한다. 이번 연구의 자금은 National Institutes of Health와 Cure Alzheimer's Fund가 지원했다.