Anticonvulsivante levetiracetam mostra potencial para prevenir a doença de Alzheimer

Pesquisadores da Northwestern University descobriram que o medicamento anticonvulsivante levetiracetam preveniu a formação de peptídeos tóxicos de beta-amiloide, pequenos fragmentos de proteína no cérebro comumente observados em pacientes com doença de Alzheimer. Segundo achados do estudo publicados na Science Translational Medicine, o medicamento impediu a formação de amyloid-beta 42 em modelos animais e em neurônios humanos cultivados.

O anticonvulsivante levetiracetam foi aprovado pela FDA pela primeira vez em novembro de 1999, sob o nome comercial Keppra, como terapia para crises epilépticas de início parcial em adultos. Desde então, a aprovação foi ampliada para incluir crianças e outros tipos de crises.

O efeito também foi observado em tecido cerebral humano pós-morte obtido de indivíduos com síndrome de Down, que apresentam alto risco de desenvolver doença de Alzheimer. O projeto começou em 2015, motivado por uma pergunta simples: o que dá errado logo no início da doença de Alzheimer?

Usando modelos de camundongos de Alzheimer com edição gênica, os pesquisadores acompanharam a rapidez com que as proteínas eram produzidas e degradadas no cérebro. Ao alimentar os animais com um isótopo inofensivo e não radioativo, conseguiram rastrear a renovação proteica em todo o cérebro e identificar quais vias começaram a falhar nos estágios mais iniciais da doença. Pouquíssimas proteínas apresentaram renovação comprometida, mas todas as proteínas com renovação prejudicada estavam associadas a terminais pré-sinápticos e vesículas sinápticas.

Terminais pré-sinápticos são o lado “emissor” dos neurônios, onde sinais químicos são empacotados em pequenos sacos chamados vesículas sinápticas e liberados para se comunicar com outras células. Os achados indicaram um problema não com neurônios morrendo, mas com a forma como os neurônios se comunicam, muito antes de aparecer a patologia clássica do Alzheimer.

Usando os modelos de camundongos, os pesquisadores descobriram que a forma mais tóxica, Aβ42, se acumula dentro das vesículas sinápticas junto de outras proteínas pré-sinápticas que não conseguem se degradar adequadamente. Esse acúmulo prejudica a função sináptica precocemente na doença — antes da formação de placas e antes da morte neuronal.

O levetiracetam liga-se ao SV2A e, tanto nos modelos de camundongos quanto em neurônios humanos, bloqueia a produção de beta-amiloide. Ele faz isso mantendo a APP na superfície celular, onde é mais provável que seja processada de maneira inofensiva, que não leva à formação de amiloide.

O cérebro consegue evitar melhor a via que produz as proteínas tóxicas amyloid‑beta 42 nos anos mais jovens, mas o processo de envelhecimento enfraquece gradualmente essa capacidade. Isso não é uma afirmação de doença; é apenas parte do envelhecimento. Porém, em cérebros que desenvolvem Alzheimer, neurônios demais se desviam, e é quando ocorre a produção de amyloid-beta 42. Isso então leva à tau (“emaranhados”) — aglomerados anormais de proteína dentro dos neurônios do cérebro — que podem matar células cerebrais, desencadear neuroinflamação e levar à demência.

Para que o levetiracetam funcione como um bloqueador do Alzheimer, pacientes de alto risco teriam de começar a tomá-lo “muito, muito cedo” — até 20 anos antes de serem detectados níveis elevados de amyloid-beta 42. Não seria possível tomar isso quando a pessoa já tem demência, porque o cérebro já passou por diversas mudanças irreversíveis e houve muita morte celular.

Os pesquisadores também fizeram uma análise aprofundada de dados clínicos humanos anteriores para determinar se pacientes com Alzheimer que estavam tomando o anticonvulsivante apresentavam declínio cognitivo mais lento. Eles relataram que os pacientes nessa categoria tiveram um “atraso significativo” no intervalo entre o declínio cognitivo e a morte, em comparação com aqueles que não tomavam o medicamento. Embora a magnitude da mudança tenha sido pequena (na escala de alguns anos), essa análise sustenta o efeito positivo do levetiracetam em retardar a progressão da patologia do Alzheimer.

O estudo teve várias limitações, incluindo o fato de ter se baseado em modelos animais e células cultivadas, sem a realização de ensaios em humanos. Como o estudo foi de natureza observacional, não pode provar que o medicamento causou a prevenção das proteínas cerebrais tóxicas.

O levetiracetam não é perfeito, pois é degradado no organismo muito rapidamente. A equipe está trabalhando atualmente para criar uma “versão melhor” que dure mais no corpo e “direcione melhor o mecanismo que impede a produção das placas”.

Os efeitos colaterais comuns documentados do medicamento incluem sonolência, fraqueza, tontura, irritabilidade, dor de cabeça, perda de apetite e congestão nasal. Ele também tem sido associado a possíveis mudanças de humor e comportamento, incluindo ansiedade, depressão, agitação e agressividade. Em casos raros, pode levar a reações alérgicas graves, reações cutâneas, distúrbios sanguíneos e ideação suicida.

Olhando para o futuro, a equipe de pesquisa pretende encontrar pessoas que tenham formas genéticas de Alzheimer para participar dos testes. O financiamento do estudo foi fornecido pelos National Institutes of Health e pelo Cure Alzheimer's Fund.