El fármaco antiepiléptico levetiracetam muestra potencial para prevenir la enfermedad de Alzheimer

Investigadores de la Universidad Northwestern descubrieron que el medicamento antiepiléptico levetiracetam previno la formación de péptidos tóxicos de beta-amiloide, pequeños fragmentos de proteína en el cerebro que se observan comúnmente en pacientes con Alzheimer. Según los hallazgos del estudio publicados en Science Translational Medicine, se encontró que el medicamento prevenía la formación de beta-amiloide 42 tanto en modelos animales como en neuronas humanas cultivadas.

El medicamento antiepiléptico levetiracetam fue aprobado por primera vez por la FDA en noviembre de 1999 bajo la marca Keppra como terapia para crisis epilépticas de inicio parcial en adultos. Desde entonces, su aprobación se ha ampliado para incluir a niños y otros tipos de crisis epilépticas.

El efecto también se observó en tejido cerebral humano post mórtem obtenido de personas con síndrome de Down, quienes tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El proyecto comenzó en 2015, impulsado por una pregunta sencilla: ¿qué sale mal al principio de la enfermedad de Alzheimer?

Utilizando modelos de ratón con Alzheimer modificados genéticamente, los investigadores rastrearon la velocidad con la que las proteínas se producían y descomponían en el cerebro. Al alimentar a los animales con un isótopo inofensivo y no radiactivo, pudieron rastrear el recambio de proteínas en todo el cerebro e identificar qué vías comenzaban a fallar en las etapas más tempranas de la enfermedad. Muy pocas proteínas presentaban un recambio alterado, pero todas las que lo tenían estaban asociadas con los terminales presinápticos y las vesículas sinápticas.

Los terminales presinápticos son el lado "emisor" de las neuronas, donde las señales químicas se empaquetan en pequeños sacos llamados vesículas sinápticas y se liberan para comunicarse con otras células. Los hallazgos apuntaban a un problema no con la muerte de las neuronas, sino con la forma en que las neuronas se comunican, mucho antes de que aparezca la patología clásica del Alzheimer.

Utilizando los modelos de ratón, los investigadores descubrieron que la forma más tóxica, Aβ42, se acumula dentro de las vesículas sinápticas junto con otras proteínas presinápticas que no se degradan adecuadamente. Esta acumulación altera la función sináptica al inicio de la enfermedad, antes de que se formen las placas y antes de que las neuronas mueran.

El levetiracetam se une a la SV2A y, tanto en modelos de ratón como en neuronas humanas, bloquea la producción de beta-amiloide. Lo hace manteniendo la APP en la superficie celular, donde es más probable que se procese de forma inofensiva y sin generar amiloide.

El cerebro es más capaz de evitar la vía que produce las proteínas tóxicas de beta-amiloide 42 durante la juventud, pero el proceso de envejecimiento debilita gradualmente esa capacidad. Esto no es una declaración de enfermedad; es simplemente una parte del envejecimiento. Pero en los cerebros que desarrollan Alzheimer, demasiadas neuronas se desvían, y es entonces cuando se produce el beta-amiloide 42. Esto conduce a la tau ("ovillos neurofibrilares"), grumos anormales de proteína dentro de las neuronas cerebrales, que pueden matar las células cerebrales, desencadenar neuroinflamación y provocar demencia.

Para que el levetiracetam funcione como bloqueador del Alzheimer, los pacientes de alto riesgo tendrían que empezar a tomarlo "muy, muy temprano", hasta 20 años antes de que se detecten niveles elevados de beta-amiloide 42. No se podría tomar cuando ya se tiene demencia, porque el cerebro ya ha sufrido una serie de cambios irreversibles y una gran muerte celular.

Los investigadores también realizaron un análisis exhaustivo de datos clínicos humanos previos para determinar si los pacientes con Alzheimer que tomaban el fármaco antiepiléptico presentaban un deterioro cognitivo más lento. Informaron que los pacientes en esa categoría mostraron un "retraso significativo" en el período desde el deterioro cognitivo hasta la muerte en comparación con aquellos que no tomaban el fármaco. Aunque la magnitud del cambio fue pequeña (del orden de unos pocos años), este análisis respalda el efecto positivo del levetiracetam para retrasar la progresión de la patología del Alzheimer.

El estudio presentó varias limitaciones, incluido el hecho de que se basó en modelos animales y células cultivadas, sin que se realizaran ensayos en humanos. Debido a que el estudio fue de naturaleza observacional, no puede probar que el medicamento causara la prevención de las proteínas cerebrales tóxicas.

El levetiracetam no es perfecto, ya que se descompone en el cuerpo muy rápidamente. El equipo está trabajando actualmente para crear una "versión mejorada" que dure más tiempo en el cuerpo y "se dirija mejor al mecanismo que previene la producción de las placas".

Los efectos secundarios documentados más comunes del medicamento incluyen somnolencia, debilidad, mareos, irritabilidad, dolor de cabeza, pérdida de apetito y congestión nasal. También se ha relacionado con posibles cambios de humor y comportamiento, como ansiedad, depresión, agitación y agresividad. En casos raros, podría provocar reacciones alérgicas graves, reacciones cutáneas, trastornos sanguíneos e ideación suicida.

De cara al futuro, el equipo de investigación busca encontrar personas con formas genéticas de Alzheimer para que participen en las pruebas. La financiación del estudio fue proporcionada por los National Institutes of Health y el Cure Alzheimer's Fund.