FDA、前治療歴のある多発性骨髄腫に対しイベルドミド（Zenbexus）を迅速承認

米国食品医薬品局（FDA）は8月13日、 Cereblon 調整タンパク質分解薬（CELMoD）であるイベルドミド（Zenbexus）を、プロテアソーム阻害薬および免疫調節薬を含む前治療を少なくとも1回受けた多発性骨髄腫の成人に対し、ダラツムマブ・ヒアルロニダーゼ-fihjおよびデキサメタゾンとの併用で迅速承認した。

有効性は、再発または難治性多発性骨髄腫で前治療が1～2回の成人を対象とした2段階、無作為化、多施設共同、非盲検試験であるEXCALIBER-RRMM（ClinicalTrials.gov識別子：NCT04975997）で評価された。前治療の抗CD38モノクローナル抗体療法またはボルテゾミブに難治性の患者は除外された。第I段階では、患者（n=279）をイベルドミドの3つの用量レベル（1、1.3、または1.6mg）とダラツムマブ・ヒアルロニダーゼ-fihj＋デキサメタゾン（Dd）の併用、または比較対照群であるダラツムマブ・ヒアルロニダーゼ-fihj＋ボルテゾミブおよびデキサメタゾン（DVd）のいずれかに無作為に割り付けた。第II段階では、さらに660人の患者を、イベルドミド1mgとDdの併用群または比較対照群であるDVd群に無作為に割り付けた。主要な有効性評価項目は、任意の時点での測定可能残存病変（MRD）陰性完全奏効であった。主要な有効性解析対象集団には、第I段階および第II段階を通じてイベルドミド1mgとDdの併用群（n=207）または比較対照群であるDVd群（n=213）に割り付けられた最初の420人の患者が含まれた。任意の時点でのMRD陰性完全奏効率は、イベルドミド/Dd群で41%（95%信頼区間[CI]=34%–48%）、DVd群で21%（95% CI=15%–27%）であった（P<.0001）。

EXCALIBER-RRMMの主任研究者は、「イベルドミドのFDA承認は、再発または難治性多発性骨髄腫に対する新たな治療クラスの到来が期待されていたことを示すものであり、患者にとって意義深い変化をもたらす可能性があります」と述べた。「おなじみの3剤併用アプローチの中でCELMoDベースの併用療法で観察された強力な結果は、多発性骨髄腫における新たな治療基盤の可能性を生み出します。」

イベルドミドの処方情報には、胚・胎児毒性および重篤な静脈・動脈血栓塞栓症に関する箱入り警告、ならびに好中球減少症、感染症、および二次原発性悪性腫瘍に関する警告および注意事項が含まれる。胚・胎児毒性のリスクのため、イベルドミドはZENBUXUSリスク評価・軽減戦略（REMS）と呼ばれる限定流通プログラムを通じてのみ入手可能である。イベルドミドの推奨用量は、28日サイクルの1日目から21日目まで、Ddと併用して、食事の有無にかかわらず1日1回1mgを経口投与する。ダラツムマブ・ヒアルロニダーゼ-fihjは、サイクル1～2の1、8、15、22日目、サイクル3～6の1日目と15日目、ならびにサイクル7以降は1日目に、1,800mgを皮下投与する。デキサメタゾンは、1、8、15、22日目に20mgまたは40mgを経口投与する。治療は、疾患の進行または許容できない毒性が認められるまで継続すること。

今回の審査は、国際的なパートナー間で腫瘍薬の同時提出および審査の枠組みを提供するFDA腫瘍学エクセレンスセンターのイニシアチブであるProject Orbisのもとで実施された。今回の審査では、FDAはスイスのSwissmedicと協力した。本申請は優先審査の指定を受け、イベルドミドは画期的治療薬および希少疾病用医薬品の指定も受けた。FDAは以前、再発または難治性多発性骨髄腫を対象としたイベルドミドとダラツムマブおよびデキサメタゾンの併用（IberDd）の新薬申請を受理しており、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の目標日は2026年8月17日であった。イベルドミドは、初のクラスであるCereblon E3リガーゼモジュレーターであり、レナリドミドやポマリドミドなどの免疫調節薬（IMiDs）から、次世代の「タンパク質分解薬」への移行を表す。IMiDsが基本的に細胞増殖を停止させるだけであるのに対し、CELMoDsは実際に細胞を殺す。CELMoDsは、免疫系を標的とするようにより効果的に設計されており、より強力な結合親和性を持つ。「FDAによる本申請の受理は、イベルドミドの可能性を証明するものです」とBristol Myers Squibbの最高医学責任者は述べた。「さらに、MRDエンドポイントに基づくイベルドミドの申請は、がんとともに生きる患者に命を救う治療法を進歩させるための新しい方法を開拓するという私たちのコミットメントを強調するものです。」