La FDA accorde une approbation accélérée à l'iberdomide (Zenbexus) pour le myélome multiple prétraité

Le 13 août, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé une approbation accélérée à l'iberdomide (Zenbexus), un dégradeur de protéines modulant la céréblone (CELMoD), en association avec le daratumumab et l'hyaluronidase-fihj plus la dexaméthasone, chez les adultes atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure comprenant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur.

L'efficacité a été évaluée dans l'essai EXCALIBER-RRMM (identifiant ClinicalTrials.gov NCT04975997), un essai randomisé, multicentrique, ouvert, en deux étapes, mené chez des adultes atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant précédemment reçu une ou deux lignes de traitement. Les patients dont la maladie était réfractaire à un traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD38 ou au bortézomib ont été exclus. Dans l'étape I, les patients (n = 279) ont été randomisés pour recevoir l'un des trois niveaux de dose d'iberdomide (1, 1,3 ou 1,6 mg) en association avec le daratumumab et l'hyaluronidase-fihj plus la dexaméthasone (Dd), ou le bras comparateur composé de daratumumab et hyaluronidase-fihj plus bortézomib et dexaméthasone (DVd). Dans l'étape II, 660 patients supplémentaires ont été randomisés pour recevoir l'iberdomide à 1 mg en association avec Dd versus le bras comparateur DVd. Le principal critère d'efficacité était l'obtention d'une réponse complète avec négativité de la maladie résiduelle mesurable (MRD) à tout moment. La population d'efficacité principale comprenait les 420 premiers patients randomisés pour recevoir 1 mg d'iberdomide en association avec Dd (n = 207) ou le bras comparateur DVd (n = 213) dans les étapes I et II. Le taux de réponse complète MRD-négative à tout moment était de 41 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % = 34 %–48 %) dans le bras iberdomide/Dd et de 21 % (IC à 95 % = 15 %–27 %) dans le bras DVd (P < 0,0001).

« L'approbation de l'iberdomide par la FDA marque l'arrivée attendue d'une nouvelle classe thérapeutique pour le myélome multiple en rechute ou réfractaire et pourrait faire une différence significative pour les patients », a déclaré l'investigateur principal d'EXCALIBER-RRMM. « Les résultats solides observés avec la combinaison à base de CELMoD dans le cadre d'une approche en trithérapie classique créent le potentiel d'une nouvelle base de traitement dans le myélome multiple. »

Les informations de prescription de l'iberdomide comportent un avertissement encadré (boxed warning) concernant la toxicité embryo-fœtale et les thromboembolies veineuses et artérielles graves, ainsi que des avertissements et précautions concernant la neutropénie, les infections et les tumeurs malignes primitives secondaires. En raison du risque de toxicité embryo-fœtale, l'iberdomide n'est disponible que par le biais d'un programme de distribution restreint appelé ZENBEXUS Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). La dose recommandée d'iberdomide est de 1 mg par voie orale une fois par jour, avec ou sans nourriture, aux jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours, en association avec Dd. Le daratumumab et l'hyaluronidase-fihj sont administrés par voie sous-cutanée à la dose de 1 800 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 à 2 ; aux jours 1 et 15 des cycles 3 à 6 ; et au jour 1 des cycles 7 et suivants. La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg ou 40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Cet examen a été mené dans le cadre du Project Orbis, une initiative de l'Oncology Center of Excellence de la FDA qui fournit un cadre pour la soumission et l'examen simultanés des médicaments oncologiques entre partenaires internationaux. Pour cet examen, la FDA a collaboré avec Swissmedic, l'autorité de réglementation suisse. La demande a obtenu un examen prioritaire (Priority Review) et l'iberdomide a également reçu les désignations de thérapie révolutionnaire (Breakthrough Therapy) et de médicament orphelin (Orphan Drug). La FDA avait précédemment accepté la demande de nouveau médicament (New Drug Application) pour l'iberdomide en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (IberDd) dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, avec une date cible au titre du Prescription Drug User Fee Act fixée au 17 août 2026. L'iberdomide est un modulateur de la ligase E3 de la céréblone, premier de sa classe, représentant une transition des médicaments immunomodulateurs (IMiDs) comme le lénalidomide et le pomalidomide vers la prochaine génération de « dégradeurs de protéines ». Contrairement aux IMiDs, qui se contentent d'arrêter la croissance cellulaire, les CELMoDs tuent réellement les cellules ; ils sont conçus pour cibler plus efficacement le système immunitaire et ont une affinité de liaison plus élevée. « L'acceptation de cette demande par la FDA témoigne du potentiel de l'iberdomide », a déclaré le directeur médical de Bristol Myers Squibb. « De plus, notre dossier pour l'iberdomide fondé sur le critère MRD souligne notre engagement à ouvrir de nouvelles voies pour faire progresser les thérapies vitales pour les patients vivant avec un cancer. »