Coya Therapeutics、ALSに対する併用免疫療法を第2相試験へ前進

Coya Therapeuticsのウェビナーに登壇した講演者らは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）における開発中の併用免疫療法について、同社の科学的根拠と臨床開発計画を概説し、分野がより標的を絞った生物学主導のアプローチへ移行している点を強調した。同社は、低用量IL-2で制御性T細胞（Tregs）を増やすことに加え、マクロファージ主導の炎症を抑制するCTLA-4 Ig（abatacept）を併用する免疫療法戦略を提示し、ALSの中核的疾患機序として神経炎症を標的化することを目指すとした。

議論の中で発表者らは、ALSの進行をより有意に遅らせる、あるいは停止させ得る治療法への「非常に大きな需要」があると述べ、将来的なアプローチが一部の機能低下を回復させる可能性、さらには疾患予防に至る可能性さえあるとの見方を示した。こうした問いは「何年も前」には現実的に問えるものではなかったという。

パネリストらは、SOD1 ALSに対するtofersenの承認を過去10年における大きなマイルストーンとして挙げ、「疾患の生物学に顕著な効果を及ぼし得る」高度に標的化された治療の例だとした。同時に、これは患者の一部—ALS症例の約2%—に限られるとも指摘し、次の課題は、より広範なALS集団に対して同程度の生物学的インパクトを再現することだと論じた。

現在承認されている治療が概して効果が控えめにとどまる理由、そしてALS試験が多数失敗してきた理由を問われると、講演者らは、従来の多くの取り組みが「焦点を欠いていた」と示唆し、特定の疾患駆動生物学ではなく、神経変性に関する広範な観察に基づくことが多かったと述べた。分野は神経炎症を主要標的として次第に収斂してきたとし、神経炎症が現在、ALS病理の中心要素として広く捉えられていると語った。

ALSにおける炎症には、活性化マクロファージが炎症性サイトカインを放出するなどの免疫系の変化が関与し、複数のT細胞サブタイプ（Th1やTh17などのCD4 T細胞、ならびにCD8細胞傷害性T細胞を含む）が神経変性に寄与し得る。ウェビナーの中心的焦点は制御性T細胞（Tregs）で、炎症反応を抑制できることから神経保護的であると説明された。しかしALS患者のTregsはしばしば「本来あるべき程度には」抑制的ではなく、機能不全で神経炎症に十分対抗できないと特徴づけられた。

IL-2は動物およびヒトでTregsを増やし得る一方、ALSでIL-2を投与する際には炎症環境下で行われる。研究室での所見では、活性化マクロファージが培養下で数日かけてTregsを機能不全と「疲弊（exhaustion）」へ追い込み得ることが示唆された。この文脈でCTLA-4 Ig（abatacept）を追加することは、炎症性マクロファージ活性を抑えてTreg機能不全の予防に役立ち得る方法として、in vitroデータにより支持された。

提案された併用アプローチでは、IL-2がTregsを増やすことを意図し、abataceptがマクロファージ主導の炎症を抑制する—講演者らが免疫系の複雑性と「冗長な経路」と表現した点に対処しようとする試みである。この二重標的化は「非常に刺激的」だとされ、IL-2単独では有益性が限られていたこと、そしてマクロファージとTregsの間のフィードバックループがその理由の説明に役立つ可能性があることが指摘された。

既に実施された研究には、いわゆる中等度の速度で進行していたALS患者4人が参加し、うち1人はC9orf72変異を有していた。併用療法は2週ごとに6カ月間皮下投与され、その後も治療が延長された。発表者らによれば、このレジメンは「進行を遅らせたように見え」、一部では最初の6カ月に進行が停止したように見えたという。ただし、より長期間で注意深く追跡すると進行は継続していたものの、速度は遅かったとされた。患者は治療について「非常に強く」肯定的に感じ、継続を希望したという。

4人の経験では有望なバイオマーカーシグナルが得られた。IL-18は4人中3人で低下し、oxidized LDLと4-HNEは4人全員で低下、neurofilament lightはベースラインでNfLが高値だった2人で低下した一方、残る2人はベースラインでNfL高値ではなかった。

ALSTARS Phase 2 trialの治験責任医師（principal investigator）は、無作為化プラセボ対照試験を米国およびカナダの約25施設で計画していると述べた。本試験はALS患者120人の登録を目標とし、3分の1が6カ月間プラセボに割り付けられる。同プログラムは、無作為化プラセボ対照のALSTARS第2相試験へ移行し、2つのabatacept投与スケジュールを比較しつつ盲検延長を組み込む。研究者らは低用量IL-2とabataceptは概して忍容性が高いと述べたが、標準的な安全性スクリーニング（例：潜在性結核）を要すると指摘した。

4人は小規模サンプルであるものの、前進の判断は、長年蓄積されたTreg生物学、マクロファージ活性化、ならびに臨床転帰と並行してバイオマーカー変化を追跡できることなどを含む「証拠の総体」に基づくものだと説明された。