新戦略で固形腫瘍と血液がんに挑むCAR-T細胞の進展

研究者らは、極めて低いレベルのCD70タンパク質を検出できる超高感度CAR-T細胞を開発し、前臨床モデルにおいて腎臓、卵巣、膵臓の腫瘍を根絶することに成功した。Science誌に掲載された本研究は、CAR-T細胞療法の重要な限界に対処するものだ。すなわち、特定の血液がんには有効である一方で、固形腫瘍では細胞表面に共通の標的が欠如しているため、これらの治療が十分に機能してこなかったという点である。

本研究は、固形腫瘍に対する現在のCAR-Tパラダイムに重要な概念的転換をもたらし、問題は腫瘍標的抗原が不在であることでは必ずしもなく、むしろ受容体の感度が不十分である可能性を示唆している。超高感度CAR-T細胞は、従来のCAR設計と比べ、CD80/4-1BBLによる共刺激を備えたHIT受容体を特徴とする。

別の進展として、研究者らは固形腫瘍治療に向けてKRASG12V/HLA-A*02:01複合体を標的とするCAR-T細胞の開発にも成功した。KRASは、3つの主要ながん（肺腺がん（30%）、大腸がん（40%）、膵管腺がん（90%超））の腫瘍で高頻度に変異している。KRASの主要変異、とりわけG12DおよびG12Vは、膵がんの60～70%、大腸がんの20～30%に存在する。

KRASG12V/HLA-A02:01を標的とするアプローチは、従来の戦略よりも幅広い患者集団を対象とする。HLA-A02:01はアジア人集団の約10～20%に存在し、欧米集団では30～50%と優勢である。一方、HLA-A*11:01はアジア人集団でのみ比較的高頻度（15～30%）である。現在、薬剤開発上の構造的課題により、KRAS G12V変異に対する標的治療は利用可能ではない。

研究者らは、ファージ抗体ディスプレイ技術を用い、単鎖可変断片ライブラリーから、HLA-A02:01に提示されたKRASG12Vペプチドと特異的かつ高アビディティに相互作用できる抗体をスクリーニングした。これらの抗体をCARの細胞内ドメインである4-1BBおよびCD3ζと組み合わせ、KRASG12V/HLA-A02:01発現細胞を選択的に標的化できるキメラ抗原受容体を構築した。臨床環境での安全性を高めるため、RQR8タグが付加された。

KRASG12V/HLA-A*02:01標的CAR-T細胞は、in vitroおよびin vivoの双方で抗腫瘍活性を示した。CD19およびB細胞成熟抗原を標的とするCAR-T細胞療法は血液腫瘍の治療で顕著なブレークスルーをもたらしてきたが、固形腫瘍に対する治療の進展は限定的なままで、持続的な臨床奏効を達成するうえでの障壁が依然として存在する。

CD70を標的とする研究は、固形腫瘍における標的の「宇宙」の拡大、患者選択基準の変更、規制上の複雑性の増大、そして感度が過度である場合の毒性リスクの可能性を示唆している。両アプローチはいずれも、標的選択が決定的な課題となる固形腫瘍治療において、CAR-T細胞療法が直面する大きな障害を克服しようとする取り組みである。